Onglyza (Saxagliptin 5 mg)

Quá mẫn với hoạt chất hay bất kỳ thành phần tá dược nào.
Tiền sử phản ứng quá mẫn nghiêm trọng với ONGLYZA như phản ứng phản vệ, phù mạch hoặc các tình trạng da tróc vảy (Xem mục Chú ý đề phòng và mục Tác dụng ngoại ý).

Các thuốc ức chế mạnh enzyme CYP3A4/5
Ketoconazole làm tăng có ý nghĩa nồng độ và thời gian tiếp xúc với saxagliptin. Sự gia tăng nồng độ của saxagliptin trong huyết tương cũng xảy ra khi sử dụng đồng thời các thuốc ức chế mạnh CYP3A4/5 (ví dụ như atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir và telithromycin). Liều của ONGLYZA nên hạn chế ở mức 2,5 mg khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4/5.

Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng
Do các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành dưới những điều kiện khác nhau nên tỷ lệ các tác dụng không mong muốn ghi nhận được trong các thử nghiệm lâm sàng trên 1 thuốc không thể dùng để so sánh trực tiếp với tỷ lệ xuất hiện trong các thử nghiệm lâm sàng của một thuốc khác, và vì thế không phản ánh được tỷ lệ xuất hiện trong thực tế điều trị.
Liệu pháp đơn trị liệu và liệu pháp phối hợp bổ sung
• Saxagliptin
Hai thử nghiệm đơn trị liệu có đối chứng với giả dược, kéo dài trong 24 tuần trong đó các bệnh nhân được điều trị với saxagliptin 2,5 mg mỗi ngày, saxagliptin 5 mg mỗi ngày và giả dược. 3 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược khác kéo dài trong 24 tuần, sử dụng chế độ trị liệu phối hợp bổ sung: 1 thử nghiệm trên metformin phóng thích nhanh, 1 thử nghiệm trên 1 thuốc nhóm thiazolidinedione (pioglitazone hay rosiglitazone), và 1 thử nghiệm với glyburide. Trong 3 thử nghiệm này, các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm trị liệu phối hợp bổ sung với saxagliptin 2,5 mg mỗi ngày, saxagliptin 5 mg mỗi ngày, hoặc giả dược (placebo). Một nhóm khác được điều trị bằng saxagliptin 10 mg cũng được thực hiện trong 1 thử nghiệm đơn trị liệu và trị liệu phối hợp bổ sung với metformin phóng thích nhanh.
Trong phân tích gộp trên dữ liệu trong 24 tuần điều trị (không liên quan với mức giảm glucose huyết) từ hai thử nghiệm đơn trị liệu, thử nghiệm phối hợp bổ sung với metformin phóng thích nhanh, thử nghiệm phối hợp bổ sung với thiazolidinedione (TZD) và thử nghiệm phối hợp bổ sung với glyburide, tỷ lệ tổng thể các biến cố ngoại ý xảy ra ở các bệnh nhân sử dụng saxagliptin 2,5 mg và 5 mg là tương tự với bệnh nhân sử dụng giả dược (tương ứng là 72,0% và 72,2% so với 70,6%). Ngưng trị liệu do biến cố ngoại ý xảy ra trên 2,2% bệnh nhân sử dụng saxagliptin 2,5 mg, 3,3% ở bệnh nhân sử dụng saxagliptin 5 mg và 1,8% ở bệnh nhân sử dụng giả dược. Biến cố ngoại ý thường gặp nhất (được ghi nhận trên tối thiểu 2 bệnh nhân sử dụng saxagliptin 2,5 mg hoặc tối thiểu 2 bệnh nhân sử dụng saxagliptin 5 mg) liên quan đến việc phải ngưng trị liệu sớm bao gồm giảm bạch cầu lympho (0,1% và 0,5% so với 0% ở bệnh nhân sử dụng giả dược, nổi mẩn (0,2% và 0,3% so với 0,3%), tăng creatinine trong máu (0,3% và 0% so với 0%), tăng creatine phosphokinase trong máu (0,1% và 0,2% so với 0%). Bảng 9 trình bày các phản ứng không mong muốn trong phân tích này (không xét đến quan hệ nhân quả theo đánh giá của nghiên cứu viên) xảy ra với tỷ lệ ≥ 5% ở bệnh nhân được điều trị với saxagliptin 5 mg, và xuất hiện với mức độ thường xuyên hơn so với bệnh nhân sử dụng giả dược.

Ở các bệnh nhân được điều trị với ONGLYZA 2,5 mg, nhức đầu (6,5%) là tác dụng không mong muốn duy nhất xảy ra với tỷ lệ ≥5% và xảy ra thường xuyên hơn so với bệnh nhân sử dụng giả dược.Trong phân tích gộp này, các tác dụng không mong muốn xảy ra với tỷ lệ ≥2% ở bệnh nhân được điều trị bằng ONGLYZA 2,5 mg hay ONGLYZA 5 mg và các tác dụng không mong muốn xảy ra với tỷ lệ ≥1% (thường xuyên hơn so với giả dược) bao gồm: viêm xoang (2,9% và 2,6% so với 1,6% ở giả dược), đau bụng (2,4% và 1,7% so với 0,5%), viêm dạ dày-ruột (1,9% và 2,3% so với 0,9%), và nôn mửa (2,2% và 2,3% so với 1,3%).Trong thử nghiệm phối hợp bổ sung với Thiazolidinedione (TZD), tỷ lệ phù ngoại biên xảy ra cao hơn ở bệnh nhân được chỉ định ONGLYZA 5 mg so với giả dược (8,1% so với 4,3%). Tỷ lệ phù ngoại biên ở bệnh nhân sử dụng ONGLYZA 2,5 mg là 3,1%. Không có trường hợp phù ngoại biên nào buộc phải ngưng sử dụng thuốc. Tỷ lệ phù ngoại biên của ONGLYZA 2,5 mg, ONGLYZA 5 mg so với giả dược tương ứng là 3,6%, 2% so với 3% ở chế độ đơn trị; 2,1%, 2,1% so với 2,2% ở chế độ phối hợp bổ sung với metformin, và 2,4%, 1,2% so với 2,2% ở chế độ phối hợp bổ sung với glyburide.
Tỷ lệ xuất hiện gãy xương là 1,0 trong 100 bệnh nhân-năm (patient-year) đối với bệnh nhân sử dụng ONGLYZA (phân tích gộp trên các bệnh nhân sử dụng liều 2,5 mg, 5 mg, và 10 mg) so với 0,6 trong 100 bệnh nhân-năm đối với giả dược. Tỷ lệ xuất hiện gãy xương ở các bệnh nhân sử dụng ONGLYZA không tăng theo thời gian. Chưa xác định được quan hệ nhân quả giữa việc gãy xương với việc sử dụng ONGLYZA, các thử nghiệm tiền lâm sàng cũng chưa chứng minh được tác dụng không mong muốn của saxagliptin trên xương.
Một trường hợp bị giảm tiểu cầu, phù hợp với chẩn đoán ban xuất huyết do giảm tiểu cầu tự phát đã được ghi nhận trên thử nghiệm lâm sàng. Chưa xác định được mối liên hệ giữa trường hợp giảm tiểu cầu này với ONGLYZA.
Sử dụng ở bệnh nhân suy thận
ONGLYZA 2,5 mg được so sánh với giả dược trong nghiên cứu 12 tuần tiến hành trên 170 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 suy thận trung bình, suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD). Tỷ lệ các tác dụng không mong muốn, bao gồm tác dụng không mong muốn nghiêm trọng và ngưng điều trị do tác dụng không mong muốn, thì tương tự giữa nhóm sử dụng ONGLYZA và giả dược.
Sử dụng phối hợp với Insulin
Trong thử nghiệm phối hợp bổ sung với insulin, tỷ lệ các tác dụng không mong muốn, bao gồm tác dụng không mong muốn nghiêm trọng và ngưng điều trị do tác dụng không mong muốn, thì tương tự giữa nhóm sử dụng ONGLYZA và giả dược, ngoại trừ tác dụng gây hạ glucose trong máu được chẩn đoán xác định (Xem phần Hạ glucose trong máu).

Cảnh báo
Viêm tụy
Viêm tụy cấp ở bệnh nhân sử dụng ONGLYZA đã được ghi nhận sau khi thuốc lưu hành trên thị trường. Sau khi bắt đầu sử dụng ONGLYZA, bệnh nhân nên được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu và triệu chứng viêm tụy. Nếu có nghi ngờ bị viêm tụy, nên ngưng sử dụng ONGLYZA ngay và tiến hành biện pháp kiểm soát thích hợp. Hiện chưa rõ bệnh nhân có tiền sử viêm tụy khi sử dụng ONGLYZA có làm tăng nguy cơ bị viêm tụy hay không.
Sử dụng với các thuốc gây giảm glucose trong máu
Khi sử dụng ONGLYZA phối hợp với sulfonylurea hoặc với insulin, là các thuốc gây giảm glucose trong máu, tần suất các trường hợp hạ glucose trong máu được chẩn đoán xác định cao hơn khi sử dụng giả dược phối hợp với sulfonylurea hoặc với insulin (Xem mục Tác dụng ngoại ý). Vì vậy, cần sử dụng liều thấp các thuốc kích thích tiết insulin hoặc insulin để hạn chế tối đa nguy cơ hạ glucose trong máu khi sử dụng phối hợp với ONGLYZA (xem mục Liều lượng và cách dùng).
Phản ứng quá mẫn
Đã có các báo cáo về phản ứng quá mẫn nghiêm trọng ở bệnh nhân sử dụng ONGLYZA sau khi thuốc lưu hành trên thị trường. Các phản ứng này bao gồm phản ứng phản vệ, phù mạch, và các tình trạng da tróc vảy. Các phản ứng này xảy ra trong vòng 3 tháng đầu điều trị với ONGLYZA, một số trường hợp xảy ra sau liều đầu tiên. Nếu nghi ngờ phản ứng quá mẫn nặng, ngưng ONGLYZA, đánh giá những nguyên nhân tiềm ẩn của biến cố, và tìm phương pháp điều trị thay thế cho bệnh đái tháo đường (Xem mục Tác dụng ngoại ý).
Sử dụng thận trọng cho bệnh nhân có tiền sử phù mạch với các chất ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) khác vì vẫn chưa biết các bệnh nhân này có thể bị phù mạch với ONGLYZA hay không.
Tác dụng trên mạch máu lớn
Chưa có nghiên cứu lâm sàng nào đưa ra được bằng chứng về tác dụng làm giảm nguy cơ trên các mạch máu lớn đối với ONGLYZA hay bất kỳ thuốc trị đái tháo đường nào khác.
Sử dụng ở trẻ em
Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của ONGLYZA ở trẻ em.
Sử dụng ở người cao tuổi
Trong 6 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của ONGLYZA trên 4148 bệnh nhân, có 634 (15,3%) bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên và có 59 (1,4%) bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên. Không có sự khác biệt tổng thể về tính an toàn hay hiệu quả của ONGLYZA giữa bệnh nhân ≥ 65 tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi. Tuy kinh nghiệm lâm sàng chưa xác định được sự khác biệt về đáp ứng giữa bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi, chưa thể loại trừ khả năng nhạy cảm với thuốc hơn ở một số bệnh nhân cao tuổi.
Saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó được đào thải một phần qua thận. Do các bệnh nhân cao tuổi thường có khả năng suy giảm chức năng thận, cần thận trọng khi chọn liều sử dụng cho người cao tuổi dựa trên chức năng thận.
Sử dụng ở người lái xe và vận hành máy móc
Chưa có nghiên cứu về tác động của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên khi lái xe hoặc vận hành máy, cần lưu ý rằng chóng mặt đã được ghi nhận khi điều trị với saxagliptin.

• Phụ nữ có thai
Chưa có đủ các nghiên cứu có đối chứng về việc sử dụng saxagliptin trên phụ nữ đang mang thai. Do các nghiên cứu về sinh sản trên động vật không thể luôn luôn dùng để tiên đoán đáp ứng xảy ra trên người, vì thế không nên sử dụng ONGLYZA và các thuốc trị đái tháo đường khác trong khi đang mang thai trừ khi thật sự cần thiết.
Saxagliptin không gây quái thai ở bất kỳ liều lượng khảo sát nào trên chuột cống và thỏ đang mang thai. Trên chuột cống, saxagliptin liều 240 mg/kg (xấp xỉ 1503 lần nồng độ saxagliptin ở người và 66 lần nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính ở người khi sử dụng liều tối đa 5 mg) làm giảm quá trình cốt hóa (làm chậm phát triển) xương chậu bào thai. Độc tính xảy ra trên chuột mẹ và giảm trọng lượng bào thai ghi nhận được ở liều cao gấp 7986 lần (saxagliptin) và cao gấp 328 lần (chất chuyển hóa có hoạt tính) khi sử dụng liều tối đa cho người. Trên thỏ, chỉ ghi nhận được các thay đổi nhỏ của bộ xương ở liều gây độc tính trên thỏ mẹ 200 mg/kg (xấp xỉ gấp 1432 lần nồng độ saxagliptin và cao gấp 992 lần nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính khi sử dụng theo liều khuyến cáo tối đa ở người).
Sử dụng phối hợp saxagliptin và metformin cho chuột cống và thỏ đang mang thai trong suốt giai đoạn thành lập cơ quan, không phát hiện gây chết phôi thai hay quái thai khi khảo sát ở liều mà nồng độ toàn thân đạt được (AUC) ở chuột cống lên đến 100 và gấp 10 lần liều tối đa khuyến cáo ở người (MRHD; saxagliptin 5 mg và metformin 2000 mg); nồng độ toàn thân đạt được ở thỏ lên đến 249 và gấp 1,1 lần liều tối đa khuyến cáo ở người. Trên chuột cống, sự tiến triển của độc tính thứ yếu được giới hạn ở mức tỷ lệ tăng của đường cong; độc tính thai kỳ được giới hạn ở mức tỷ lệ giảm trọng lượng từ 11% đến 17% trong tiến trình nghiên cứu và liên quan đến sự giảm thực phẩm trong thai kỳ. Trên thỏ, có xuất hiện tình trạng dung nạp kém dạng thuốc phối hợp ở một phân nhóm các thỏ mẹ (12 con trong số 30 con), kết quả là dẫn đến tử vong, hấp hối hoặc sẩy thai. Tuy nhiên, trong số các thỏ mẹ sống sót của lứa đẻ đánh giá, độc tính thai kỳ được giới hạn ở mức biên độ giảm của trọng lượng cơ thể từ ngày 21 đến ngày 29 của thai kỳ. Và độc tính tiến triển ở các lứa đẻ này được giới hạn ở mức giảm trọng lượng thai nhi 7% và một tỷ lệ thấp chậm cốt hóa ở móng của thai nhi.
Khi sử dụng saxagliptin trên chuột cống cái từ ngày thứ 6 trong thời gian mang thai cho đến ngày 20 trong thời kỳ cho bú, trọng lượng của chuột con (đực và cái) chỉ giảm ở liều gây độc tính cho chuột mẹ (nồng độ saxagliptin cao gấp ≥1629 và nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính cao gấp 53 lần so với liều tối đa sử dụng ở người). Không có độc tính trên chức năng và hành vi xảy ra trên chuột con sử dụng saxagliptin ở bất kỳ liều nào.
Saxagliptin qua được nhau thai và vào bào thai theo liều sử dụng trên chuột mẹ đang mang thai.
• Phụ nữ đang cho con bú
Saxagliptin được bài tiết trong sữa ở chuột đang cho con bú với tỷ lệ khoảng 1:1 so với nồng độ trong huyết tương. Chưa xác định được saxagliptin có bài tiết trong sữa mẹ ở người hay không. Do rất nhiều thuốc bài tiết trong sữa mẹ, cần thận trọng khi sử dụng ONGLYZA ở phụ nữ đang cho con bú.