Thành phần :
- Dược chất chính: Saxagliptin 5mg; Metformin Hydrochloride 1000mg phóng thích kéo dài
- Tá dược: Dầu đậu nành, sáp ong trắng, dầu cọ, Lecithin, Gelatin, Glycerin đậm đặc, D-sorbitol, Para-hydroxy metylbenzoat, Para-hydroxy Propyl Benzoate, Ethyl Vanillin, Titan Dioxyd, màu vàng số 5, màu xanh số 1, màu vàng số 203, nước tinh khiết
Chỉ định:
KOMBOGLYZE XR được chỉ định điều trị hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và luyện tập nhằm kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị đái tháo đường týp 2 không kiểm soát tốt sau khi dùng liều tối đa có thể dung nạp của metformin hoặc những bệnh nhân đang được điều trị phối hợp saxagliptin và metformin ở dạng viên nén chứa hoạt chất riêng biệt.
Giới hạn sử dụng:
Không nên sử dụng KOMBOGLYZE XR cho bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc nhiễm ceto-acid do đái tháo đường.
KOMBOGLYZE XR chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân có tiền sử viêm tụy. Hiện chưa rõ bệnh nhân có tiền sử viêm tụy khi sử dụng KOMBOGLYZE XR có làm tăng nguy cơ bị viêm tụy hay không [Xem phần Chú ý đề phòng].
Cơ chế tác dụng
• KOMBOGLYZE XR
KOMBOGLYZE XR kết hợp hai thuốc chống tăng đường huyết với cơ chế hoạt động bổ sung nhằm cải thiện việc kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: saxagliptin, một thuốc ức chế men dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) và metformin hydrochloride, một biguanide.
• Saxagliptin
Nồng độ của các hormone incretin như GLP-1 (glucagon-like peptide-1) và GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) gia tăng do sự phóng thích các hormon này từ ruột non vào máu sau đáp ứng với bữa ăn. Những hormone này gây phóng thích insulin từ tế bào beta của tuyến tụy tùy thuộc vào nồng độ glucose, nhưng sẽ bị bất hoạt bởi enzyme DPP4 (dipeptidyl peptidase 4) trong vòng vài phút. GLP-1 cũng làm giảm lượng glucagon tiết ra từ tế bào alpha của tuyến tụy, làm giảm sự tổng hợp glucose ở gan. Ở bệnh nhân bị đái tháo đường týp 2, nồng độ GLP-1 giảm nhưng đáp ứng của insulin với GLP-1 vẫn không thay đổi. Saxagliptin là thuốc ức chế cạnh tranh DPP4 làm giảm sự bất hoạt của hormone incretin, vì thế làm tăng nồng độ của các hormon này trong máu và làm giảm nồng độ glucose lúc đói và sau bữa ăn tùy thuộc vào lượng glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.
• Metformin hydrochloride
Metformin cải thiện sự dung nạp glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, hạ cả glucose huyết cơ bản và sau ăn. Metformin làm giảm sự tổng hợp glucose ở gan, giảm hấp thu glucose ở ruột và cải thiện độ nhạy cảm với insulin thông qua gia tăng hấp thu và sử dụng glucose ngoại vi. Không giống như sulfonylurea, metformin không gây hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 hoặc các đối tượng khỏe mạnh ngoại trừ các trường hợp bất thường [xem Chú ý đề phòng] và không gây tăng insulin huyết. Khi điều trị với metformin, sự bài tiết insulin không đổi dù nồng độ insulin lúc đói và mức đáp ứng insulin huyết tương trong ngày có thể thật sự giảm.
Dược lực
• Saxagliptin
Ở các bệnh nhân đái tháo đường týp 2, sử dụng saxagliptin sẽ ức chế hoạt tính enzyme DPP-4 trong 24 giờ. Sau khi sử dụng glucose qua đường uống hoặc sau bữa ăn, sự ức chế DPP-4 sẽ làm tăng 2-3 lần nồng độ hormone GLP-1 và GIP có hoạt tính trong máu, làm giảm nồng độ glucagon và tăng sự phóng thích insulin từ tế bào beta của tuyến tụy tùy thuộc vào nồng độ glucose. Sự tăng nồng độ insulin và giảm nồng độ glucagons có liên quan đến việc làm giảm nồng độ glucose lúc đói và giảm glucose sau khi uống glucose hay sau bữa ăn.
Sinh lý điện tim
• Saxagliptin
Trong 1 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược, ngẫu nhiên, mù đôi, chéo 4, sử dụng thuốc đối chứng là moxifloxacin trên 40 đối tượng khỏe mạnh, saxagliptin không liên quan với sự kéo dài khoảng QTc hay nhịp tim đáng kể trên lâm sàng ở liều lên đến 40 mg/ngày (gấp 8 lần liều tối đa khuyến cáo sử dụng).
Dược động học
• KOMBOGLYZE XR
Tương đương sinh học và ảnh hưởng của thức ăn đến KOMBOGLYZE XR được mô tả theo chế độ ăn năng lượng thấp. Chế độ ăn năng lượng thấp gồm 324 kCal trong khẩu phần ăn chứa 11,1% protein, 10,5% chất béo và 78,4% carbohydrate. Kết quả nghiên cứu tương đương sinh học trên những đối tượng tình nguyện khỏe mạnh cho thấy viên nén kết hợp KOMBOGLYZE XR đạt tương đương sinh học so với khi uống phối hợp từng viên riêng lẻ với các liều tương ứng saxagliptin (ONGLYZA®) và metformin hydrochloride phóng thích kéo dài trên tình trạng đối tượng đã dùng thức ăn.
• Saxagliptin
Dược động học của saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính, 5-hydroxy saxagliptin là tương tự nhau giữa đối tượng tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Cmax và AUC của saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính tăng tỉ lệ theo liều lượng saxagliptin sử dụng trong khoảng liều từ 2,5 mg đến 400 mg. Sau khi uống 5 mg liều đơn saxagliptin ở người tình nguyện khỏe mạnh, trị số AUC trung bình trong huyết tương của saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó lần lượt là 78 ng•giờ/mL và 214 ng•giờ/mL. Trị số Cmax trong huyết tương tương ứng là 24 ng/mL và 47 ng/mL. Hệ số biến thiên nội cá thể trung bình (%CV) về Cmax và AUC của saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó dưới 25%.
Không có sự tích lũy saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó được ghi nhận khi sử dụng lặp lại các liều 1 lần/ngày ở bất kỳ liều lượng nào. Không có sự lệ thuộc vào liều lượng và thời gian được ghi nhận trên sự thanh thải saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó trong 14 ngày sử dụng liều saxagliptin 1 lần/ngày trong khoảng liều từ 2,5-400 mg.
• Metformin hydrochloride
Metformin phóng thích kéo dài có Cmax đạt giá trị trung vị sau 7 giờ và dao động từ 4 đến 8 giờ. Ở trạng thái ổn định, metformin có AUC và Cmax thấp hơn tỉ lệ theo liều lượng metformin phóng thích kéo dài sử dụng trong khoảng liều từ 500 đến 2000 mg. Sau khi dùng liều lặp lại metformin phóng thích kéo dài, metformin không tích lũy trong máu. Metformin được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu và không bị chuyển hóa qua gan. Nồng độ đỉnh trong máu của viên nén phóng thích kéo dài metformin thấp hơn khoảng 20% so với cùng mức liều viên nén phóng thích nhanh, tuy nhiên, mức độ hấp thu (tính theo AUC) tương tự nhau giữa viên nén phóng thích kéo dài và viên nén phóng thích nhanh.
* Hấp thu
• Saxagliptin
Thời gian trung bình để đạt nồng độ tối đa trong huyết tương (Tmax) sau khi sử dụng liều 5 mg 1 lần/ngày là 2 giờ đối với saxagliptin và 4 giờ đối với chất chuyển hóa có hoạt tính. Sử dụng cùng lúc với thức ăn nhiều chất béo làm tăng Tmax của saxagliptin khoảng 20 phút so với lúc đói. AUC của saxagliptin tăng khoảng 27% khi sử dụng cùng với thức ăn so với lúc đói. Saxagliptin có thể được sử dụng trong hoặc ngoài bữa ăn. Thức ăn không ảnh hưởng có ý nghĩa đến dược động học của saxagliptin khi được dùng dưới dạng viên nén kết hợp KOMBOGLYZE XR.
• Metformin hydrochloride
Sau khi uống liều đơn metformin phóng thích kéo dài, Cmax đạt giá trị trung vị sau 7 giờ và dao động từ 4 đến 8 giờ. Mặc dù mức độ hấp thu của metformin (tính theo AUC) dưới dạng viên nén phóng thích kéo dài tăng lên khoảng 50% khi dùng chung với thức ăn, thức ăn không ảnh hưởng đến Cmax và Tmax của metformin. Cả bữa ăn giàu và ít chất béo đều có tác động tương tự nhau đến dược động học của metformin phóng thích kéo dài. Thức ăn không ảnh hưởng có ý nghĩa đến dược động học của metformin khi dùng dưới dạng viên nén phối hợp KOMBOGLYZE XR.
* Phân bố
• Saxagliptin
Nghiên cứu in vitro cho thấy khả năng gắn kết của saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó với protein huyết thanh người không đáng kể. Vì thế, những thay đổi về hàm lượng protein máu trong các tình trạng bệnh khác nhau (ví dụ như suy thận hoặc suy gan) sẽ không ảnh hưởng đến sự phân bố của saxagliptin.
• Metformin hydrochloride
Các nghiên cứu về sự phân bố của metformin phóng thích kéo dài chưa được thực hiện; tuy nhiên, thể tích phân bố biểu kiến (V/F) của metformin sau khi uống liều đơn metformin phóng thích nhanh 850 mg trung bình là 654±358 L. Khác với sulfonylurea gắn kết với protein hơn 90%, Metformin gắn kết không đáng kể với protein huyết tương. Metformin có phần tích lũy trong hồng cầu, rất có khả năng theo thời gian tác dụng. Metformin gắn kết không đáng kể với protein huyết tương và vì vậy có thể ít tương tác hơn với các thuốc có ái lực cao với protein như salicylate, sulfonamide, chloramphenicol và probenecid, so với sulfonylurea, chất gắn kết rộng rãi với protein huyết thanh.
* Chuyển hóa
• Saxagliptin
Chuyển hóa của saxagliptin chủ yếu xảy ra qua hệ cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Chất chuyển hóa có hoạt tính của saxagliptin cũng có tác dụng ức chế DPP-4 và có hoạt tính bằng ½ so với saxagliptin. Vì thế, những thuốc ức chế và cảm ứng mạnh CYP3A4/5 sẽ làm thay đổi dược động học của saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó [Xem phần Tương tác thuốc].
• Metformin hydrochloride
Các nghiên cứu đơn trị liệu qua đường tĩnh mạch ở những đối tượng tình nguyện khỏe mạnh cho thấy metformin được bài tiết không đổi qua nước tiểu và không chuyển hóa qua gan (không có chất chuyển hóa nào được tìm thấy ở người) hoặc bài tiết qua mật.
Các nghiên cứu về chuyển hóa của viên nén phóng thích kéo dài metformin chưa được thực hiện.
* Thải trừ
• Saxagliptin
Saxagliptin được đào thải qua cả 2 đường: thận và gan. Sau khi uống một liều đơn 14C saxagliptin 50 mg thì saxagliptin nguyên vẹn, dạng chuyển hóa có hoạt tính và tổng các hợp chất có hoạt tính phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu với tỷ lệ lần lượt 24%, 36% và 75% liều sử dụng. Độ thanh thải trung bình qua thận của saxagliptin (~ 230 mL/phút) cao hơn so với độ lọc cầu thận ước tính trung bình (eGFR) (~ 120 mL/phút), cho thấy có những cơ chế bài tiết chủ động ở thận. Khoảng 22% chất có hoạt tính phóng xạ hiện diện trong phân, chứng tỏ có 1 phần saxagliptin bài tiết qua mật và/hay một phần không được hấp thu qua đường tiêu hóa. Sau khi uống 1 liều đơn saxagliptin 5 mg trên đối tượng khỏe mạnh, thời gian bán thải trung bình (T1/2) của saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương tương ứng lần lượt là 2,5 giờ và 3,1 giờ.
• Metformin hydrochloride
Độ thanh thải thận cao hơn độ thanh thải creatinine khoảng 3,5 lần, điều này cho thấy sự bài tiết ở ống thận là đường thải trừ chính metformin. Sau khi uống, khoảng 90% thuốc hấp thu được thải trừ qua thận trong vòng 24 giờ đầu, với thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 6,2 giờ. Trong máu, thời gian bán thải khoảng 17,6 giờ, cho thấy hồng cầu có thể là một ngăn nhận phân phối thuốc.
Liều lượng – Cách dùng
Liều khuyến cáo
Liều dùng của KOMBOGLYZE XR nên được cụ thể hóa trên từng người bệnh dựa vào tình trạng bệnh hiện tại, hiệu quả và khả năng dung nạp. Viên KOMBOGLYZE XR thường được sử dụng ngày 1 lần vào bữa ăn tối, điều chỉnh liều dần dần để làm giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa do metformin. Thuốc gồm các dạng liều dùng như sau:
• Viên KOMBOGLYZE XR 5mg/500mg có chứa 5mg saxagliptin và 500mg metformin HCl phóng thích kéo dài.
• Viên KOMBOGLYZE XR 5mg/1000mg có chứa 5mg saxagliptin và 1000mg metformin HCl phóng thích kéo dài.
Liều khởi đầu khuyến cáo của KOMBOGLYZE XR trên các bệnh nhân cần 5mg saxagliptin và hiện tại chưa được điều trị với metformin là 1 viên có hàm lượng 5 mg saxagliptin/500 mg metformin phóng thích kéo dài, uống 1 lần mỗi ngày với liều điều chỉnh tăng dần để giảm tác dụng phụ trên dạ dày-ruột gây ra do metformin.
Ở các bệnh nhân đang được điều trị với metformin, nên chọn viên KOMBOGLYZE XR có hàm lượng metformin tương đương với liều metformin đang điều trị hoặc với liều trị liệu đang áp dụng gần đây nhất. Sau khi chuyển đổi từ liều metformin tác dụng phóng thích nhanh sang metformin phóng thích kéo dài, cần tiến hành theo dõi chặt chẽ việc kiểm soát đường huyết và điều chỉnh liều cho phù hợp.
Bệnh nhân cần 2,5mg saxagliptin phối hợp với metformin phóng thích kéo dài thì nên sử dụng thuốc có chứa các thành phần hoạt chất riêng rẽ.
Liều dùng hàng ngày khuyến cáo tối đa là 5mg saxagliptin và 2000mg metformin phóng thích kéo dài.
Chưa có các nghiên cứu chuyên biệt được thực hiện để đánh giá độ an toàn và hiệu quả của KOMBOGLYZE XR trên các bệnh nhân mà trước đó có điều trị với các thuốc chống tăng đường huyết khác và chuyển sang sử dụng KOMBOGLYZE XR. Bất cứ sự thay đổi về liệu pháp điều trị bệnh đái tháo đường týp 2 nên được kiểm soát và theo dõi thích hợp vì có thể xảy ra những biến động trên việc kiểm soát đường huyết.
Bệnh nhân cần được thông báo uống nguyên viên, không được bẻ, cắt hay nhai viên KOMBOGLYZE XR. Thỉnh thoảng, tá dược của KOMBOGLYZE XR sẽ được đào thải dưới dạng khối mềm ngậm nước ở trong phân, có thể trông tương tự như viên thuốc ban đầu.
Chất ức chế mạnh CYP3A4/5
Khi dùng đồng thời với các chất ức chế mạnh cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (ví dụ như ketoconazole, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, và telithromycin), liều dùng khuyến cáo tối đa của saxagliptin là 2,5 mg/ngày, ngày 1 lần. Vì vậy, bệnh nhân đang sử dụng chất ức chế mạnh CYP3A4/5 nên sử dụng thuốc có chứa các thành phần hoạt chất riêng lẻ.
Sử dụng cùng lúc với các thuốc kích thích tiết insulin (như Sulfonylurea) hoặc với Insulin
Khi sử dụng KOMBOLYZE XR cùng lúc với các thuốc kích thích tiết insulin (như sulfonylurea) hoặc với insulin, cần sử dụng liều thấp thuốc kích thích tiết insulin hoặc insulin để hạn chế tối đa nguy cơ hạ glucose trong máu.
Quá Liều
• Saxagliptin
Trong một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, dùng saxagliptin đường uống ngày 1 lần trên đối tượng khỏe mạnh với liều tối đa lên đến 400 mg/ngày trong 2 tuần (gấp 80 lần liều tối đa khuyến cáo ở người), không có tác dụng không mong muốn liên quan đến liều sử dụng trên lâm sàng và không có sự thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về khoảng QTc hoặc nhịp tim.
Trong trường hợp quá liều, cần áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ thích hợp dựa trên tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó có thể được loại trừ qua lọc máu (23% liều trong 4 giờ).
• Metformin hydrochloride
Đã từng xảy ra quá liều metformin hydrochloride, kể cả dùng liều trên 50 gam. Khoảng 10% ca hạ đường huyết được báo cáo, nhưng chưa xác định được liệu có liên quan đến dùng metformin hydrochloride hay không. Khoảng 32% ca dùng quá liều metformin bị nhiễm toan axít lactic [xem phần Chú ý đề phòng]. Độ thanh thải của metformin lên đến 170 mL/phút trong tình trạng huyết động tốt. Do đó, lọc máu có thể giúp loại trừ thuốc bị tích tụ ra khỏi cơ thể ở những bệnh nhân nghi ngờ dùng quá liều metformin.
Chống chỉ định:
KOMBOGLYZE XR chống chỉ định ở các bệnh nhân sau:
• Suy thận (ví dụ như nồng độ creatinine huyết thanh ≥ 1,5 mg/dL (132,6 µmol/L tương đương 0,1326 mmol/L) ở nam giới và ≥ 1,4 mg/dL (123,8 µmol/L tương đương 0,1238 mmol/L) ở nữ giới, hoặc độ thanh thải creatinine bất thường), có thể là hậu quả của trụy tim mạch (sốc), nhồi máu cơ tim cấp tính và nhiễm trùng huyết.
• Quá mẫn với metformin hydrochloride.
• Nhiễm toan chuyển hóa cấp tính hay mãn tính, kể cả nhiễm ceto-acid do đái tháo đường. Bệnh nhân nhiễm ceto-acid do đái tháo đường nên được điều trị với insulin.
• Tiền sử phản ứng quá mẫn nghiêm trọng với KOMBOGLYZE XR hoặc saxagliptin như phản ứng phản vệ, phù mạch hoặc các tình trạng da tróc vảy [Xem phần Chú ý đề phòng và phần Tác dụng ngoại ý].
• Suy thận (ví dụ như nồng độ creatinine huyết thanh ≥ 1,5 mg/dL (132,6 µmol/L tương đương 0,1326 mmol/L) ở nam giới và ≥ 1,4 mg/dL (123,8 µmol/L tương đương 0,1238 mmol/L) ở nữ giới, hoặc độ thanh thải creatinine bất thường), có thể là hậu quả của trụy tim mạch (sốc), nhồi máu cơ tim cấp tính và nhiễm trùng huyết.
• Quá mẫn với metformin hydrochloride.
• Nhiễm toan chuyển hóa cấp tính hay mãn tính, kể cả nhiễm ceto-acid do đái tháo đường. Bệnh nhân nhiễm ceto-acid do đái tháo đường nên được điều trị với insulin.
• Tiền sử phản ứng quá mẫn nghiêm trọng với KOMBOGLYZE XR hoặc saxagliptin như phản ứng phản vệ, phù mạch hoặc các tình trạng da tróc vảy [Xem phần Chú ý đề phòng và phần Tác dụng ngoại ý].
Tương tác thuốc:
Thuốc ức chế mạnh enzyme CYP3A4/5
• SaxagliptinKetoconazole làm tăng đáng kể nồng độ saxagliptin trong cơ thể. Tương tự, sự gia tăng nồng độ của saxagliptin trong huyết tương cũng xảy ra khi sử dụng đồng thời các thuốc ức chế mạnh CYP3A4/5 (ví dụ như atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir và telithromycin). Liều của saxagliptin nên được giới hạn ở mức 2,5 mg khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4/5 [Xem phần Liều lượng và Cách dùng và Dược lý lâm sàng].
Thuốc ion dương hóa (cationic)
• Metformin hydrochloride
Về mặt lý thuyết, các thuốc ion dương hóa (ví dụ như amiloride, digoxin, morphine, procainamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamterene, trimethoprim, hoặc vancomycin) được đào thải qua sự bài tiết của ống thận, có khả năng tương tác với metformin bằng cách cạnh tranh trên hệ thống vận chuyển thông thường tại ống thận. Sự tương tác giữa metformin và cimetidine đường uống theo dạng này đã được ghi nhận trên người tình nguyện khỏe mạnh. Mặc dù tương tác dạng này chỉ tồn tại về mặt lý thuyết (ngoại trừ trường hợp cimetidine), vẫn nên khuyến cáo thận trọng theo dõi bệnh nhân chặt chẽ và điều chỉnh liều của KOMBOGLYZE XR và/hoặc dùng thêm thuốc can thiệp ở các bệnh nhân đang dùng thuốc catinonic bài tiết qua hệ thống ống thận gần.
Sử dụng cùng với các thuốc khác
• Metformin hydrochloride
Một số thuốc có thể gây ra tăng đường huyết và dẫn đến mất kiểm soát đường huyết. Các thuốc này bao gồm: thiazide và các thuốc lợi tiểu khác, corticosteroid, phenothiazine, chế phẩm tuyến giáp, hormone sinh dục nữ, thuốc ngừa thai đường uống, phenytoin, acid nicotinic, thuốc kích thích thần kinh giao cảm, thuốc ức chế kênh calci và isoniazid. Khi dùng các thuốc trên ở bệnh nhân đang điều trị KOMBOGLYZE XR, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ tình trạng mất kiểm soát đường huyết. Khi ngưng dùng những thuốc này ở bệnh nhân đang dùng KOMBOGLYZE XR, nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân để tránh tình trạng tụt đường huyết.
• SaxagliptinKetoconazole làm tăng đáng kể nồng độ saxagliptin trong cơ thể. Tương tự, sự gia tăng nồng độ của saxagliptin trong huyết tương cũng xảy ra khi sử dụng đồng thời các thuốc ức chế mạnh CYP3A4/5 (ví dụ như atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir và telithromycin). Liều của saxagliptin nên được giới hạn ở mức 2,5 mg khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4/5 [Xem phần Liều lượng và Cách dùng và Dược lý lâm sàng].
Thuốc ion dương hóa (cationic)
• Metformin hydrochloride
Về mặt lý thuyết, các thuốc ion dương hóa (ví dụ như amiloride, digoxin, morphine, procainamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamterene, trimethoprim, hoặc vancomycin) được đào thải qua sự bài tiết của ống thận, có khả năng tương tác với metformin bằng cách cạnh tranh trên hệ thống vận chuyển thông thường tại ống thận. Sự tương tác giữa metformin và cimetidine đường uống theo dạng này đã được ghi nhận trên người tình nguyện khỏe mạnh. Mặc dù tương tác dạng này chỉ tồn tại về mặt lý thuyết (ngoại trừ trường hợp cimetidine), vẫn nên khuyến cáo thận trọng theo dõi bệnh nhân chặt chẽ và điều chỉnh liều của KOMBOGLYZE XR và/hoặc dùng thêm thuốc can thiệp ở các bệnh nhân đang dùng thuốc catinonic bài tiết qua hệ thống ống thận gần.
Sử dụng cùng với các thuốc khác
• Metformin hydrochloride
Một số thuốc có thể gây ra tăng đường huyết và dẫn đến mất kiểm soát đường huyết. Các thuốc này bao gồm: thiazide và các thuốc lợi tiểu khác, corticosteroid, phenothiazine, chế phẩm tuyến giáp, hormone sinh dục nữ, thuốc ngừa thai đường uống, phenytoin, acid nicotinic, thuốc kích thích thần kinh giao cảm, thuốc ức chế kênh calci và isoniazid. Khi dùng các thuốc trên ở bệnh nhân đang điều trị KOMBOGLYZE XR, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ tình trạng mất kiểm soát đường huyết. Khi ngưng dùng những thuốc này ở bệnh nhân đang dùng KOMBOGLYZE XR, nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân để tránh tình trạng tụt đường huyết.
Tác dụng phụ:
Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng
Do các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành dưới những điều kiện khác nhau nên tỷ lệ các tác dụng không mong muốn ghi nhận được trong các thử nghiệm lâm sàng trên 1 thuốc không thể dùng để so sánh trực tiếp với tỷ lệ xuất hiện trong các thử nghiệm lâm sàng của một thuốc khác, và vì thế không phản ánh được tỷ lệ xuất hiện trong thực tế điều trị.
Liệu pháp đơn trị liệu và liệu pháp phối hợp bổ sung
• Metformin hydrochloride
Trong thử nghiệm lâm sàng đơn trị liệu có đối chứng với giả dược của metformin phóng thích kéo dài, tiêu chảy và buồn nôn/nôn được báo cáo trong > 5% bệnh nhân điều trị bằng metformin và phổ biến hơn so với bệnh nhân điều trị với giả dược (tiêu chảy gặp ở 9,6% dùng metformin so với 2,6% dùng giả dược; buồn nôn/nôn gặp ở 6,5% bệnh nhân dùng metformin so với 1,5% dùng giả dược). Tiêu chảy dẫn đến ngưng điều trị gặp ở 0,6% bệnh nhân được điều trị với metformin phóng thích kéo dài.
• Saxagliptin
Hai thử nghiệm đơn trị liệu có đối chứng với giả dược, kéo dài trong 24 tuần trong đó các bệnh nhân được điều trị với saxagliptin 2,5 mg mỗi ngày, saxagliptin 5 mg mỗi ngày và giả dược. 3 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược khác kéo dài trong 24 tuần, sử dụng chế độ trị liệu phối hợp bổ sung: 1 thử nghiệm trên metformin phóng thích nhanh, 1 thử nghiệm trên 1 thuốc nhóm thiazolidinedione (pioglitazone hay rosiglitazone), và 1 thử nghiệm với glyburide. Trong 3 thử nghiệm này, các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm trị liệu phối hợp bổ sung với saxagliptin 2,5 mg mỗi ngày, saxagliptin 5 mg mỗi ngày, hoặc giả dược (placebo). Một nhóm khác được điều trị bằng saxagliptin 10 mg cũng được thực hiện trong 1 thử nghiệm đơn trị liệu và trị liệu phối hợp bổ sung với metformin phóng thích nhanh.
Trong phân tích gộp trên dữ liệu trong 24 tuần điều trị (không liên quan với mức giảm glucose huyết) từ hai thử nghiệm đơn trị liệu, thử nghiệm phối hợp bổ sung với metformin phóng thích nhanh, thử nghiệm phối hợp bổ sung với thiazolidinedione (TZD) và thử nghiệm phối hợp bổ sung với glyburide, tỷ lệ tổng thể các biến cố ngoại ý xảy ra ở các bệnh nhân sử dụng saxagliptin 2,5 mg và 5 mg là tương tự với bệnh nhân sử dụng giả dược (tương ứng là 72,0% và 72,2% so với 70,6%). Ngưng trị liệu do biến cố ngoại ý xảy ra trên 2,2% bệnh nhân sử dụng saxagliptin 2,5 mg, 3,3% ở bệnh nhân sử dụng saxagliptin 5 mg và 1,8% ở bệnh nhân sử dụng giả dược. Biến cố ngoại ý thường gặp nhất (được ghi nhận trên tối thiểu 2 bệnh nhân sử dụng saxagliptin 2,5 mg hoặc tối thiểu 2 bệnh nhân sử dụng saxagliptin 5 mg) liên quan đến việc phải ngưng trị liệu sớm bao gồm giảm bạch cầu lympho (0,1% và 0,5% so với 0% ở bệnh nhân sử dụng giả dược, nổi mẩn (0,2% và 0,3% so với 0,3%), tăng creatinine trong máu (0,3% và 0% so với 0%), tăng creatine phosphokinase trong máu (0,1% và 0,2% so với 0%). Bảng 9 trình bày các phản ứng không mong muốn trong phân tích này (không xét đến quan hệ nhân quả theo đánh giá của nghiên cứu viên) xảy ra với tỷ lệ ≥ 5% ở bệnh nhân được điều trị với saxagliptin 5 mg, và xuất hiện với mức độ thường xuyên hơn so với bệnh nhân sử dụng giả dược.
Do các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành dưới những điều kiện khác nhau nên tỷ lệ các tác dụng không mong muốn ghi nhận được trong các thử nghiệm lâm sàng trên 1 thuốc không thể dùng để so sánh trực tiếp với tỷ lệ xuất hiện trong các thử nghiệm lâm sàng của một thuốc khác, và vì thế không phản ánh được tỷ lệ xuất hiện trong thực tế điều trị.
Liệu pháp đơn trị liệu và liệu pháp phối hợp bổ sung
• Metformin hydrochloride
Trong thử nghiệm lâm sàng đơn trị liệu có đối chứng với giả dược của metformin phóng thích kéo dài, tiêu chảy và buồn nôn/nôn được báo cáo trong > 5% bệnh nhân điều trị bằng metformin và phổ biến hơn so với bệnh nhân điều trị với giả dược (tiêu chảy gặp ở 9,6% dùng metformin so với 2,6% dùng giả dược; buồn nôn/nôn gặp ở 6,5% bệnh nhân dùng metformin so với 1,5% dùng giả dược). Tiêu chảy dẫn đến ngưng điều trị gặp ở 0,6% bệnh nhân được điều trị với metformin phóng thích kéo dài.
• Saxagliptin
Hai thử nghiệm đơn trị liệu có đối chứng với giả dược, kéo dài trong 24 tuần trong đó các bệnh nhân được điều trị với saxagliptin 2,5 mg mỗi ngày, saxagliptin 5 mg mỗi ngày và giả dược. 3 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược khác kéo dài trong 24 tuần, sử dụng chế độ trị liệu phối hợp bổ sung: 1 thử nghiệm trên metformin phóng thích nhanh, 1 thử nghiệm trên 1 thuốc nhóm thiazolidinedione (pioglitazone hay rosiglitazone), và 1 thử nghiệm với glyburide. Trong 3 thử nghiệm này, các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm trị liệu phối hợp bổ sung với saxagliptin 2,5 mg mỗi ngày, saxagliptin 5 mg mỗi ngày, hoặc giả dược (placebo). Một nhóm khác được điều trị bằng saxagliptin 10 mg cũng được thực hiện trong 1 thử nghiệm đơn trị liệu và trị liệu phối hợp bổ sung với metformin phóng thích nhanh.
Trong phân tích gộp trên dữ liệu trong 24 tuần điều trị (không liên quan với mức giảm glucose huyết) từ hai thử nghiệm đơn trị liệu, thử nghiệm phối hợp bổ sung với metformin phóng thích nhanh, thử nghiệm phối hợp bổ sung với thiazolidinedione (TZD) và thử nghiệm phối hợp bổ sung với glyburide, tỷ lệ tổng thể các biến cố ngoại ý xảy ra ở các bệnh nhân sử dụng saxagliptin 2,5 mg và 5 mg là tương tự với bệnh nhân sử dụng giả dược (tương ứng là 72,0% và 72,2% so với 70,6%). Ngưng trị liệu do biến cố ngoại ý xảy ra trên 2,2% bệnh nhân sử dụng saxagliptin 2,5 mg, 3,3% ở bệnh nhân sử dụng saxagliptin 5 mg và 1,8% ở bệnh nhân sử dụng giả dược. Biến cố ngoại ý thường gặp nhất (được ghi nhận trên tối thiểu 2 bệnh nhân sử dụng saxagliptin 2,5 mg hoặc tối thiểu 2 bệnh nhân sử dụng saxagliptin 5 mg) liên quan đến việc phải ngưng trị liệu sớm bao gồm giảm bạch cầu lympho (0,1% và 0,5% so với 0% ở bệnh nhân sử dụng giả dược, nổi mẩn (0,2% và 0,3% so với 0,3%), tăng creatinine trong máu (0,3% và 0% so với 0%), tăng creatine phosphokinase trong máu (0,1% và 0,2% so với 0%). Bảng 9 trình bày các phản ứng không mong muốn trong phân tích này (không xét đến quan hệ nhân quả theo đánh giá của nghiên cứu viên) xảy ra với tỷ lệ ≥ 5% ở bệnh nhân được điều trị với saxagliptin 5 mg, và xuất hiện với mức độ thường xuyên hơn so với bệnh nhân sử dụng giả dược.
Chú ý đề phòng:
Cảnh báo
Nhiễm acid lactic
Nhiễm acid lactic là một biến chứng chuyển hóa hiếm gặp nhưng rất nghiêm trọng, có thể xảy ra do tích tụ metformin trong quá trình điều trị với KOMBOGLYZE XR; khi xảy ra, tỉ lệ tử vong xấp xỉ 50%. Nhiễm acid lactic có thể xảy ra kèm theo một số tình trạng bệnh lý, kể cả bệnh đái tháo đường và bất cứ khi nào có sự giảm tưới máu ở mô và tình trạng thiếu oxy huyết trầm trọng. Nhiễm acid lactic có đặc điểm là tăng nồng độ lactat trong máu (> 5mmol/L), giảm pH máu, rối loạn điện giải với tăng khoảng trống anion (anion gap), tăng tỷ lệ lactat/pyruvat. Khi metformin được xem như là nguyên nhân gây ra nhiễm acid lactic, thường thấy nồng độ metformin trong huyết tương > 5 µg/mL.
Tần suất nhiễm acid lactic ở các bệnh nhân dùng metformin hydrochloride được ghi nhận là rất thấp (xấp xỉ 0,03 trường hợp/1000 bệnh nhân-năm, với khoảng 0,015 ca tử vong/1000 bệnh nhân-năm). Trong hơn 20.000 bệnh nhân-năm dùng metformin trong các nghiên cứu lâm sàng, không có báo cáo nhiễm acid lactic. Các ca báo cáo xảy ra chủ yếu ở bệnh nhân đái tháo đường kèm với suy thận đáng kể, bao gồm cả bệnh lý chủ mô thận và bệnh thận do giảm tưới máu thận, thường gặp trên những bệnh nhân có đồng thời nhiều vấn đề về nội khoa/phẫu thuật và dùng đồng thời nhiều loại thuốc. Ở các bệnh nhân suy tim sung huyết cần phải dùng thuốc, đặc biệt là bệnh nhân suy tim sung huyết cấp tính hoặc không ổn định kèm nguy cơ giảm tưới máu và thiếu oxy huyết, nguy cơ nhiễm acid lactic tăng lên. Nguy cơ nhiễm acid lactic tăng theo mức độ rối loạn chức năng thận và độ tuổi của bệnh nhân. Vì vậy, nguy cơ nhiễm acid lactic có thể được giảm đáng kể bằng cách theo dõi thường xuyên chức năng thận ở các bệnh nhân dùng metformin và bằng cách sử dụng liều metformin thấp nhất có hiệu quả. Đặc biệt là việc điều trị ở người lớn tuổi nên đi kèm với theo dõi cẩn thận chức năng thận. Không nên dùng Metformin điều trị khởi đầu ở bệnh nhân ≥ 80 tuổi ngoại trừ trường hợp kiểm tra độ thanh thải creatinine cho thấy chức năng thận không suy giảm, nhiễm acid lactic rất dễ xuất hiện trên các đối tượng này. Hơn nữa, nên ngưng dùng ngay metformin khi có sự hiện diện của bất kỳ triệu chứng có liên quan đến thiếu oxy huyết, mất nước hoặc nhiễm khuẩn huyết. Do chức năng gan suy giảm có thể giới hạn khả năng đào thải lactate, thường tránh sử dụng metformin ở những bệnh nhân có bằng chứng cận lâm sàng hay lâm sàng về bệnh gan. Bệnh nhân nên được cảnh báo hạn chế sử dụng rượu trong khi điều trị bằng metformin vì rượu làm tăng tác dụng của metformin hydrochloride trên chuyển hóa lactat. Ngoài ra, nên ngưng sử dụng tạm thời metformin trước khi tiến hành chụp X-quang có tiêm chất cản quang chứa iod và bất kỳ cuộc phẫu thuật nào [xem phần Chú ý đề phòng].
Sự khởi phát của nhiễm acid lactic thường khó phát hiện và chỉ kèm theo các triệu chứng không đặc hiệu như là khó chịu, đau cơ, suy hô hấp, lơ mơ và triệu chứng đau bụng không đặc hiệu. Có thể gặp hạ thân nhiệt, tụt huyết áp, và chậm nhịp tim kháng trị đi kèm với tình trạng nhiễm toan rõ rệt hơn. Bệnh nhân và bác sĩ điều trị phải cảnh giác về tầm quan trọng của các triệu chứng như thế và nên hướng dẫn bệnh nhân thông báo bác sĩ ngay khi xuất hiện triệu chứng [xem phần Chú ý đề phòng]. Nên ngưng dùng Metformin cho đến khi xác định rõ được nguyên nhân. Đo điện giải đồ trong huyết thanh, ceton, glucose huyết và nếu được chỉ định, đo pH máu, nồng độ lactate và thậm chí là nồng độ metformin trong máu có thể giúp ích trong việc đánh giá tình trạng bệnh. Khi bệnh nhân đã ổn định tại một mức liều metformin nào đó thì các triệu chứng trên dạ dày-ruột, vốn phổ biến khi khởi đầu trị liệu, rất có thể không liên quan đến thuốc. Các triệu chứng trên dạ dày-ruột xuất hiện sau này có thể là do tình trạng nhiễm acid lactic hoặc các bệnh lý nghiêm trọng khác.
Ở bệnh nhân dùng metformin, nồng độ lactate trong huyết tương tĩnh mạch khi đói nằm ở giới hạn trên của mức bình thường nhưng thấp hơn 5 mmol/L, không nhất thiết dự báo sắp xảy ra nhiễm acid lactic và có thể được lý giải bởi các cơ chế chuyển hóa khác, như kiểm soát kém bệnh đái tháo đường hoặc tình trạng béo phì, hoạt động thể lực quá sức hoặc gặp vấn đề kỹ thuật trong việc xử lý mẫu xét nghiệm [Xem phần Chú ý đề phòng].
Nên nghi ngờ nhiễm acid lactic ở bất cứ bệnh nhân đái tháo đường bị nhiễm toan chuyển hóa nhưng thiếu các bằng chứng nhiễm ceto-acid (ceton niệu và ceton huyết).
Nhiễm acid lactic là một cấp cứu nội khoa và phải được điều trị tại bệnh viện. Đối với bệnh nhân nhiễm acid lactic đang dùng metformin, nên ngưng sử dụng thuốc ngay lập tức và điều trị hỗ trợ tổng quát kịp thời. Vì metformin hydrochloride có thể thẩm phân được (độ thanh thải có thể lên tới 170 mL/phút trong điều kiện huyết động tốt), nên khuyến cáo lọc máu kịp thời để khắc phục tình trạng nhiễm toan và loại bỏ metformin đã tích lũy. Xử trí như thế thường giúp đảo ngược các triệu chứng và hồi phục kịp thời [xem phần Chống chỉ định và Chú ý đề phòng].
Viêm tụy
Viêm tụy cấp ở bệnh nhân sử dụng saxagliptin đã được ghi nhận sau khi thuốc lưu hành trên thị trường. Sau khi bắt đầu sử dụng KOMBOGLYZE XR, bệnh nhân nên được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu và triệu chứng viêm tụy. Nếu có nghi ngờ bị viêm tụy, nên ngưng sử dụng KOMBOGLYZE XR ngay và tiến hành biện pháp kiểm soát thích hợp. Hiện chưa rõ bệnh nhân có tiền sử viêm tụy khi sử dụng KOMBOGLYZE XR có làm tăng nguy cơ bị viêm tụy hay không.
Đánh giá chức năng thận
Metformin được bài tiết chủ yếu qua thận, nguy cơ tích lũy metformin và nhiễm acid lactic tăng theo mức độ suy giảm chức năng thận. Vì thế, chống chỉ định dùng KOMBOGLYZE XR ở các bệnh nhân suy thận [xem phần Chống chỉ định].
Trước khi bắt đầu sử dụng KOMBOGLYZE XR, và ít nhất là mỗi năm sau đó, nên đánh giá và xác nhận chức năng thận là bình thường. Ở các bệnh nhân được dự đoán là có tiến triển suy giảm chức năng thận (ví dụ, người cao tuổi), nên đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn và ngưng dùng KOMBOGLYZE XR nếu có bằng chứng suy thận.
Đánh giá chức năng gan
Có vài trường hợp nhiễm acid lactic ở bệnh nhân suy gan có sử dụng Metformin. Vì thế, không khuyến cáo dùng KOMBOGLYZE XR cho bệnh nhân suy gan.
Nồng độ Vitamin B12
Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng của metformin tiến hành trong 29 tuần, đã ghi nhận sự giảm dưới mức bình thường nồng độ vitamin B12 trong huyết thanh vốn bình thường trước đó, mà không có biểu hiện lâm sàng trên khoảng 7% bệnh nhân. Mức giảm này có thể do sự can thiệp đến khả năng hấp thu vitamin B12 từ phức hợp yếu tố nội tại của vitamin B12, tuy nhiên, rất hiếm khi liên quan với thiếu máu và sẽ nhanh chóng hồi phục khi ngưng metformin hoặc bổ sung vitamin B12. Bệnh nhân dùng KOMBOGLYZE XR được khuyên nên kiểm tra các thông số huyết học hàng năm, và nếu có bất cứ các bất thường nào biểu hiện nên được khảo sát và xử trí thích hợp [xem phần Tác dụng ngoại ý].
Nồng độ vitamin B12 dưới mức bình thường có khuynh hướng gặp ở một số cá thể (như những người thiếu vitamin B12 hoặc do uống canxi hoặc do kém hấp thu). Ở những bệnh nhân này, định lượng nồng độ B12 huyết thanh thường quy trong mỗi 2-3 năm có thể rất hữu ích.
Sử dụng rượu (alcohol)
Alcohol có thể làm tăng cường tác dụng của metformin trên chuyển hóa lactate. Bệnh nhân nên được cảnh báo hạn chế uống rượu trong khi dùng thuốc KOMBOGLYZE XR.
Phẫu thuật
Nên tạm thời ngưng sử dụng thuốc KOMBOGLYZE XR khi thực hiện bất kỳ phẫu thuật nào (ngoại trừ tiểu phẫu không liên quan đến việc hạn chế sử dụng thức ăn và đồ uống), và không nên bắt đầu dùng lại thuốc cho đến khi bệnh nhân ăn uống trở lại và chức năng thận được đánh giá là bình thường.
Những thay đổi trên tình trạng lâm sàng của bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đã được kiểm soát trước đây
Trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trước đây đã được kiểm soát tốt bằng KOMBOGLYZE XR, có diễn tiến xét nghiệm bất thường hoặc tình trạng lâm sàng xấu đi (đặc biệt là những tình trạng bệnh lý mơ hồ và chưa xác định được) nên được đánh giá kịp thời nhằm tìm bằng chứng của nhiễm toan ceto-acid hoặc nhiễm acid lactic. Các chỉ số đánh giá bao gồm điện giải đồ và ceton huyết thanh, glucose huyết, và nếu có chỉ định thì thực hiện đo pH máu, lactat, pyruvat, và nồng độ metformin trong máu. Nếu xảy ra bất kỳ thể nhiễm toan nào, lập tức ngưng thuốc KOMBOGLYZE XR và tiến hành các biện pháp xử trí thích hợp.
Sử dụng cùng với các thuốc đã biết gây hạ đường huyết
Saxagliptin
Khi sử dụng saxagliptin phối hợp với sulfonylurea hoặc với insulin, là các thuốc gây hạ đường huyết, tần suất các trường hợp hạ đường huyết được chẩn đoán xác định cao hơn khi sử dụng giả dược phối hợp với sulfonylurea hoặc với insulin [Xem phần Tác dụng ngoại ý]. Vì vậy, cần sử dụng liều thấp các thuốc kích thích tiết insulin hoặc insulin để hạn chế tối đa nguy cơ hạ glucose trong máu khi sử dụng phối hợp với KOMBOGLYZE XR [Xem phần Liều lượng và Cách dùng].
Metformin hydrochloride
Tình trạng hạ đường huyết không xảy ra ở các bệnh nhân dùng metformin đơn độc trong điều kiện thông thường, nhưng có thể xảy ra khi lượng calori đưa vào cơ thể bị thiếu hụt hoặc khi tập luyện thể lực nặng nhưng không được bù trừ bằng việc bổ sung lượng calori tương ứng, hoặc khi sử dụng đồng thời với các thuốc làm giảm glucose huyết (ví dụ như sulfonylurea và insulin), hay chất cồn. Ở bệnh nhân lớn tuổi bị suy nhược hay suy dinh dưỡng và những bệnh nhân suy tuyến thượng thận hoặc suy tuyến yên hoặc ngộ độc rượu đặc biệt rất nhạy cảm với tác động hạ đường huyết. Tình trạng hạ đường huyết có thể khó nhận biết trên bệnh nhân lớn tuổi và những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế thụ thể giao cảm beta.
Sử dụng đồng thời với thuốc ảnh hưởng đến chức năng thận hoặc sự phân bố Metformin
Sử dụng đồng thời các thuốc này có thể ảnh hưởng tới chức năng thận hoặc làm thay đổi đáng kể huyết động học, hoặc có thể can thiệp đến sự phân bố Meformin, cụ thể như thuốc cationic được đào thải qua sự bài tiết của ống thận [xem phần Tương tác thuốc], do vậy nên sử dụng thận trọng khi sử dụng đồng thời với các thuốc này.
Chụp X-quang có tiêm các chất cản quang chứa iod
Chụp X-quang có tiêm các chất cản quang chứa iod có thể dẫn đến sự biến đổi cấp tính chức năng thận và có liên quan đến nhiễm acid lacid ở bệnh nhân dùng metformin. Vì thế, ở những bệnh nhân mà có dự kiến sẽ thực hiện chụp X-quang thì nên ngưng dùng KOMBOGLYZE tạm thời trước hay ngay thời điểm thực hiện và trong 48 giờ tiếp theo sau khi thực hiện, chỉ dùng thuốc trở lại sau khi chức năng thận được đánh giá lại và xác nhận là bình thường.
Tình trạng thiếu oxy
Trụy tim mạch (sốc), suy tim sung huyết cấp, nhồi máu cơ tim cấp và các bệnh lý khác đặc trưng bởi tình trạng thiếu oxy huyết, có liên quan đến nhiễm acid lactic và có thể gây ra urê huyết trước thận. Khi xuất hiện các biến cố này ở bệnh nhân đang điều trị với KOMBOGLYZE XR, nên ngưng dùng thuốc ngay lập tức.
Phản ứng quá mẫn
Đã có các báo cáo về phản ứng quá mẫn nghiêm trọng ở bệnh nhân sử dụng saxagliptin sau khi thuốc lưu hành trên thị trường. Các phản ứng này bao gồm phản ứng phản vệ, phù mạch, và các tình trạng da tróc vảy. Các phản ứng này xảy ra trong vòng 3 tháng đầu điều trị với saxagliptin, một số trường hợp xảy ra sau liều đầu tiên. Nếu nghi ngờ phản ứng quá mẫn nặng, ngưng KOMBOGLYZE XR, đánh giá những nguyên nhân tiềm ẩn của biến cố, và tìm phương pháp điều trị thay thế cho bệnh đái tháo đường [Xem phần Tác dụng ngoại ý].
Sử dụng thận trọng cho bệnh nhân có tiền sử phù mạch với các chất ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) khác vì vẫn chưa biết các bệnh nhân này có thể bị phù mạch với KOMBOGLYZE XR hay không.
Biến chứng mạch máu lớn
Chưa có nghiên cứu lâm sàng cho thấy bằng chứng kết luận về việc giảm nguy cơ biến chứng mạch máu lớn khi dùng KOMBOGLYZE XR hay bất cứ thuốc điều trị bệnh đái tháo đường nào khác.
Sử dụng ở trẻ em: Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của KOMBOGLYZE XR ở trẻ em.
Sử dụng ở người cao tuổi
• KOMBOGLYZE XR
Bệnh nhân cao tuổi rất có thể bị suy giảm chức năng thận. Do chống chỉ định metformin ở bệnh nhân suy thận, cần theo dõi kỹ chức năng thận ở người cao tuổi và thận trọng sử dụng KOMBOGLYZE XR khi tuổi tăng dần [Xem phần Chú ý đề phòng và Dược lý lâm sàng].
• Saxagliptin
Trong sáu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của saxagliptin trên 4148 bệnh nhân, có 634 (15,3%) bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên và có 59 (1,4%) bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên. Không có sự khác biệt tổng thể về tính an toàn hoặc hiệu quả giữa bệnh nhân ≥ 65 tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi. Mặc dù kinh nghiệm lâm sàng chưa xác định được sự khác biệt về đáp ứng giữa bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi, chưa thể loại trừ khả năng nhạy cảm với thuốc hơn ở một số bệnh nhân cao tuổi.
• Metformin hydrochloride
Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng thực hiện với metformin chưa có đủ số lượng bệnh nhân cao tuổi giúp xác định liệu họ có đáp ứng khác với các bệnh nhân trẻ tuổi hay không, mặc dù kinh nghiệm lâm sàng chưa cho thấy sự khác biệt về đáp ứng giữa người cao tuổi và người trẻ tuổi. Metformin cơ bản được bài tiết qua thận. Do nguy cơ xảy ra nhiễm toan axít lactic ở bệnh nhân suy thận khi dùng metformin cao hơn, chỉ nên dùng KOMBOGLYZE XR ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nên thận trọng khi sử dụng liều khởi đầu và liều duy trì metformin ở bệnh nhân cao tuổi do khả năng bị suy giảm chức năng thận ở các đối tượng này. Việc điều chỉnh liều nên dựa trên đánh giá chặt chẽ chức năng thận [Xem phần Chống chỉ định, Chú ý đề phòng, và Dược lý lâm sàng].
Sử dụng ở người lái xe và vận hành máy móc
Chưa có nghiên cứu về tác động của KOMBOGLYZE XR hay saxagliptin lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.
Saxagliptin hoặc metformin có thể ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Cần lưu ý rằng chóng mặt đã được ghi nhận trong các nghiên cứu với saxagliptin.
Nhiễm acid lactic
Nhiễm acid lactic là một biến chứng chuyển hóa hiếm gặp nhưng rất nghiêm trọng, có thể xảy ra do tích tụ metformin trong quá trình điều trị với KOMBOGLYZE XR; khi xảy ra, tỉ lệ tử vong xấp xỉ 50%. Nhiễm acid lactic có thể xảy ra kèm theo một số tình trạng bệnh lý, kể cả bệnh đái tháo đường và bất cứ khi nào có sự giảm tưới máu ở mô và tình trạng thiếu oxy huyết trầm trọng. Nhiễm acid lactic có đặc điểm là tăng nồng độ lactat trong máu (> 5mmol/L), giảm pH máu, rối loạn điện giải với tăng khoảng trống anion (anion gap), tăng tỷ lệ lactat/pyruvat. Khi metformin được xem như là nguyên nhân gây ra nhiễm acid lactic, thường thấy nồng độ metformin trong huyết tương > 5 µg/mL.
Tần suất nhiễm acid lactic ở các bệnh nhân dùng metformin hydrochloride được ghi nhận là rất thấp (xấp xỉ 0,03 trường hợp/1000 bệnh nhân-năm, với khoảng 0,015 ca tử vong/1000 bệnh nhân-năm). Trong hơn 20.000 bệnh nhân-năm dùng metformin trong các nghiên cứu lâm sàng, không có báo cáo nhiễm acid lactic. Các ca báo cáo xảy ra chủ yếu ở bệnh nhân đái tháo đường kèm với suy thận đáng kể, bao gồm cả bệnh lý chủ mô thận và bệnh thận do giảm tưới máu thận, thường gặp trên những bệnh nhân có đồng thời nhiều vấn đề về nội khoa/phẫu thuật và dùng đồng thời nhiều loại thuốc. Ở các bệnh nhân suy tim sung huyết cần phải dùng thuốc, đặc biệt là bệnh nhân suy tim sung huyết cấp tính hoặc không ổn định kèm nguy cơ giảm tưới máu và thiếu oxy huyết, nguy cơ nhiễm acid lactic tăng lên. Nguy cơ nhiễm acid lactic tăng theo mức độ rối loạn chức năng thận và độ tuổi của bệnh nhân. Vì vậy, nguy cơ nhiễm acid lactic có thể được giảm đáng kể bằng cách theo dõi thường xuyên chức năng thận ở các bệnh nhân dùng metformin và bằng cách sử dụng liều metformin thấp nhất có hiệu quả. Đặc biệt là việc điều trị ở người lớn tuổi nên đi kèm với theo dõi cẩn thận chức năng thận. Không nên dùng Metformin điều trị khởi đầu ở bệnh nhân ≥ 80 tuổi ngoại trừ trường hợp kiểm tra độ thanh thải creatinine cho thấy chức năng thận không suy giảm, nhiễm acid lactic rất dễ xuất hiện trên các đối tượng này. Hơn nữa, nên ngưng dùng ngay metformin khi có sự hiện diện của bất kỳ triệu chứng có liên quan đến thiếu oxy huyết, mất nước hoặc nhiễm khuẩn huyết. Do chức năng gan suy giảm có thể giới hạn khả năng đào thải lactate, thường tránh sử dụng metformin ở những bệnh nhân có bằng chứng cận lâm sàng hay lâm sàng về bệnh gan. Bệnh nhân nên được cảnh báo hạn chế sử dụng rượu trong khi điều trị bằng metformin vì rượu làm tăng tác dụng của metformin hydrochloride trên chuyển hóa lactat. Ngoài ra, nên ngưng sử dụng tạm thời metformin trước khi tiến hành chụp X-quang có tiêm chất cản quang chứa iod và bất kỳ cuộc phẫu thuật nào [xem phần Chú ý đề phòng].
Sự khởi phát của nhiễm acid lactic thường khó phát hiện và chỉ kèm theo các triệu chứng không đặc hiệu như là khó chịu, đau cơ, suy hô hấp, lơ mơ và triệu chứng đau bụng không đặc hiệu. Có thể gặp hạ thân nhiệt, tụt huyết áp, và chậm nhịp tim kháng trị đi kèm với tình trạng nhiễm toan rõ rệt hơn. Bệnh nhân và bác sĩ điều trị phải cảnh giác về tầm quan trọng của các triệu chứng như thế và nên hướng dẫn bệnh nhân thông báo bác sĩ ngay khi xuất hiện triệu chứng [xem phần Chú ý đề phòng]. Nên ngưng dùng Metformin cho đến khi xác định rõ được nguyên nhân. Đo điện giải đồ trong huyết thanh, ceton, glucose huyết và nếu được chỉ định, đo pH máu, nồng độ lactate và thậm chí là nồng độ metformin trong máu có thể giúp ích trong việc đánh giá tình trạng bệnh. Khi bệnh nhân đã ổn định tại một mức liều metformin nào đó thì các triệu chứng trên dạ dày-ruột, vốn phổ biến khi khởi đầu trị liệu, rất có thể không liên quan đến thuốc. Các triệu chứng trên dạ dày-ruột xuất hiện sau này có thể là do tình trạng nhiễm acid lactic hoặc các bệnh lý nghiêm trọng khác.
Ở bệnh nhân dùng metformin, nồng độ lactate trong huyết tương tĩnh mạch khi đói nằm ở giới hạn trên của mức bình thường nhưng thấp hơn 5 mmol/L, không nhất thiết dự báo sắp xảy ra nhiễm acid lactic và có thể được lý giải bởi các cơ chế chuyển hóa khác, như kiểm soát kém bệnh đái tháo đường hoặc tình trạng béo phì, hoạt động thể lực quá sức hoặc gặp vấn đề kỹ thuật trong việc xử lý mẫu xét nghiệm [Xem phần Chú ý đề phòng].
Nên nghi ngờ nhiễm acid lactic ở bất cứ bệnh nhân đái tháo đường bị nhiễm toan chuyển hóa nhưng thiếu các bằng chứng nhiễm ceto-acid (ceton niệu và ceton huyết).
Nhiễm acid lactic là một cấp cứu nội khoa và phải được điều trị tại bệnh viện. Đối với bệnh nhân nhiễm acid lactic đang dùng metformin, nên ngưng sử dụng thuốc ngay lập tức và điều trị hỗ trợ tổng quát kịp thời. Vì metformin hydrochloride có thể thẩm phân được (độ thanh thải có thể lên tới 170 mL/phút trong điều kiện huyết động tốt), nên khuyến cáo lọc máu kịp thời để khắc phục tình trạng nhiễm toan và loại bỏ metformin đã tích lũy. Xử trí như thế thường giúp đảo ngược các triệu chứng và hồi phục kịp thời [xem phần Chống chỉ định và Chú ý đề phòng].
Viêm tụy
Viêm tụy cấp ở bệnh nhân sử dụng saxagliptin đã được ghi nhận sau khi thuốc lưu hành trên thị trường. Sau khi bắt đầu sử dụng KOMBOGLYZE XR, bệnh nhân nên được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu và triệu chứng viêm tụy. Nếu có nghi ngờ bị viêm tụy, nên ngưng sử dụng KOMBOGLYZE XR ngay và tiến hành biện pháp kiểm soát thích hợp. Hiện chưa rõ bệnh nhân có tiền sử viêm tụy khi sử dụng KOMBOGLYZE XR có làm tăng nguy cơ bị viêm tụy hay không.
Đánh giá chức năng thận
Metformin được bài tiết chủ yếu qua thận, nguy cơ tích lũy metformin và nhiễm acid lactic tăng theo mức độ suy giảm chức năng thận. Vì thế, chống chỉ định dùng KOMBOGLYZE XR ở các bệnh nhân suy thận [xem phần Chống chỉ định].
Trước khi bắt đầu sử dụng KOMBOGLYZE XR, và ít nhất là mỗi năm sau đó, nên đánh giá và xác nhận chức năng thận là bình thường. Ở các bệnh nhân được dự đoán là có tiến triển suy giảm chức năng thận (ví dụ, người cao tuổi), nên đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn và ngưng dùng KOMBOGLYZE XR nếu có bằng chứng suy thận.
Đánh giá chức năng gan
Có vài trường hợp nhiễm acid lactic ở bệnh nhân suy gan có sử dụng Metformin. Vì thế, không khuyến cáo dùng KOMBOGLYZE XR cho bệnh nhân suy gan.
Nồng độ Vitamin B12
Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng của metformin tiến hành trong 29 tuần, đã ghi nhận sự giảm dưới mức bình thường nồng độ vitamin B12 trong huyết thanh vốn bình thường trước đó, mà không có biểu hiện lâm sàng trên khoảng 7% bệnh nhân. Mức giảm này có thể do sự can thiệp đến khả năng hấp thu vitamin B12 từ phức hợp yếu tố nội tại của vitamin B12, tuy nhiên, rất hiếm khi liên quan với thiếu máu và sẽ nhanh chóng hồi phục khi ngưng metformin hoặc bổ sung vitamin B12. Bệnh nhân dùng KOMBOGLYZE XR được khuyên nên kiểm tra các thông số huyết học hàng năm, và nếu có bất cứ các bất thường nào biểu hiện nên được khảo sát và xử trí thích hợp [xem phần Tác dụng ngoại ý].
Nồng độ vitamin B12 dưới mức bình thường có khuynh hướng gặp ở một số cá thể (như những người thiếu vitamin B12 hoặc do uống canxi hoặc do kém hấp thu). Ở những bệnh nhân này, định lượng nồng độ B12 huyết thanh thường quy trong mỗi 2-3 năm có thể rất hữu ích.
Sử dụng rượu (alcohol)
Alcohol có thể làm tăng cường tác dụng của metformin trên chuyển hóa lactate. Bệnh nhân nên được cảnh báo hạn chế uống rượu trong khi dùng thuốc KOMBOGLYZE XR.
Phẫu thuật
Nên tạm thời ngưng sử dụng thuốc KOMBOGLYZE XR khi thực hiện bất kỳ phẫu thuật nào (ngoại trừ tiểu phẫu không liên quan đến việc hạn chế sử dụng thức ăn và đồ uống), và không nên bắt đầu dùng lại thuốc cho đến khi bệnh nhân ăn uống trở lại và chức năng thận được đánh giá là bình thường.
Những thay đổi trên tình trạng lâm sàng của bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đã được kiểm soát trước đây
Trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trước đây đã được kiểm soát tốt bằng KOMBOGLYZE XR, có diễn tiến xét nghiệm bất thường hoặc tình trạng lâm sàng xấu đi (đặc biệt là những tình trạng bệnh lý mơ hồ và chưa xác định được) nên được đánh giá kịp thời nhằm tìm bằng chứng của nhiễm toan ceto-acid hoặc nhiễm acid lactic. Các chỉ số đánh giá bao gồm điện giải đồ và ceton huyết thanh, glucose huyết, và nếu có chỉ định thì thực hiện đo pH máu, lactat, pyruvat, và nồng độ metformin trong máu. Nếu xảy ra bất kỳ thể nhiễm toan nào, lập tức ngưng thuốc KOMBOGLYZE XR và tiến hành các biện pháp xử trí thích hợp.
Sử dụng cùng với các thuốc đã biết gây hạ đường huyết
Saxagliptin
Khi sử dụng saxagliptin phối hợp với sulfonylurea hoặc với insulin, là các thuốc gây hạ đường huyết, tần suất các trường hợp hạ đường huyết được chẩn đoán xác định cao hơn khi sử dụng giả dược phối hợp với sulfonylurea hoặc với insulin [Xem phần Tác dụng ngoại ý]. Vì vậy, cần sử dụng liều thấp các thuốc kích thích tiết insulin hoặc insulin để hạn chế tối đa nguy cơ hạ glucose trong máu khi sử dụng phối hợp với KOMBOGLYZE XR [Xem phần Liều lượng và Cách dùng].
Metformin hydrochloride
Tình trạng hạ đường huyết không xảy ra ở các bệnh nhân dùng metformin đơn độc trong điều kiện thông thường, nhưng có thể xảy ra khi lượng calori đưa vào cơ thể bị thiếu hụt hoặc khi tập luyện thể lực nặng nhưng không được bù trừ bằng việc bổ sung lượng calori tương ứng, hoặc khi sử dụng đồng thời với các thuốc làm giảm glucose huyết (ví dụ như sulfonylurea và insulin), hay chất cồn. Ở bệnh nhân lớn tuổi bị suy nhược hay suy dinh dưỡng và những bệnh nhân suy tuyến thượng thận hoặc suy tuyến yên hoặc ngộ độc rượu đặc biệt rất nhạy cảm với tác động hạ đường huyết. Tình trạng hạ đường huyết có thể khó nhận biết trên bệnh nhân lớn tuổi và những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế thụ thể giao cảm beta.
Sử dụng đồng thời với thuốc ảnh hưởng đến chức năng thận hoặc sự phân bố Metformin
Sử dụng đồng thời các thuốc này có thể ảnh hưởng tới chức năng thận hoặc làm thay đổi đáng kể huyết động học, hoặc có thể can thiệp đến sự phân bố Meformin, cụ thể như thuốc cationic được đào thải qua sự bài tiết của ống thận [xem phần Tương tác thuốc], do vậy nên sử dụng thận trọng khi sử dụng đồng thời với các thuốc này.
Chụp X-quang có tiêm các chất cản quang chứa iod
Chụp X-quang có tiêm các chất cản quang chứa iod có thể dẫn đến sự biến đổi cấp tính chức năng thận và có liên quan đến nhiễm acid lacid ở bệnh nhân dùng metformin. Vì thế, ở những bệnh nhân mà có dự kiến sẽ thực hiện chụp X-quang thì nên ngưng dùng KOMBOGLYZE tạm thời trước hay ngay thời điểm thực hiện và trong 48 giờ tiếp theo sau khi thực hiện, chỉ dùng thuốc trở lại sau khi chức năng thận được đánh giá lại và xác nhận là bình thường.
Tình trạng thiếu oxy
Trụy tim mạch (sốc), suy tim sung huyết cấp, nhồi máu cơ tim cấp và các bệnh lý khác đặc trưng bởi tình trạng thiếu oxy huyết, có liên quan đến nhiễm acid lactic và có thể gây ra urê huyết trước thận. Khi xuất hiện các biến cố này ở bệnh nhân đang điều trị với KOMBOGLYZE XR, nên ngưng dùng thuốc ngay lập tức.
Phản ứng quá mẫn
Đã có các báo cáo về phản ứng quá mẫn nghiêm trọng ở bệnh nhân sử dụng saxagliptin sau khi thuốc lưu hành trên thị trường. Các phản ứng này bao gồm phản ứng phản vệ, phù mạch, và các tình trạng da tróc vảy. Các phản ứng này xảy ra trong vòng 3 tháng đầu điều trị với saxagliptin, một số trường hợp xảy ra sau liều đầu tiên. Nếu nghi ngờ phản ứng quá mẫn nặng, ngưng KOMBOGLYZE XR, đánh giá những nguyên nhân tiềm ẩn của biến cố, và tìm phương pháp điều trị thay thế cho bệnh đái tháo đường [Xem phần Tác dụng ngoại ý].
Sử dụng thận trọng cho bệnh nhân có tiền sử phù mạch với các chất ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) khác vì vẫn chưa biết các bệnh nhân này có thể bị phù mạch với KOMBOGLYZE XR hay không.
Biến chứng mạch máu lớn
Chưa có nghiên cứu lâm sàng cho thấy bằng chứng kết luận về việc giảm nguy cơ biến chứng mạch máu lớn khi dùng KOMBOGLYZE XR hay bất cứ thuốc điều trị bệnh đái tháo đường nào khác.
Sử dụng ở trẻ em: Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của KOMBOGLYZE XR ở trẻ em.
Sử dụng ở người cao tuổi
• KOMBOGLYZE XR
Bệnh nhân cao tuổi rất có thể bị suy giảm chức năng thận. Do chống chỉ định metformin ở bệnh nhân suy thận, cần theo dõi kỹ chức năng thận ở người cao tuổi và thận trọng sử dụng KOMBOGLYZE XR khi tuổi tăng dần [Xem phần Chú ý đề phòng và Dược lý lâm sàng].
• Saxagliptin
Trong sáu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của saxagliptin trên 4148 bệnh nhân, có 634 (15,3%) bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên và có 59 (1,4%) bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên. Không có sự khác biệt tổng thể về tính an toàn hoặc hiệu quả giữa bệnh nhân ≥ 65 tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi. Mặc dù kinh nghiệm lâm sàng chưa xác định được sự khác biệt về đáp ứng giữa bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi, chưa thể loại trừ khả năng nhạy cảm với thuốc hơn ở một số bệnh nhân cao tuổi.
• Metformin hydrochloride
Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng thực hiện với metformin chưa có đủ số lượng bệnh nhân cao tuổi giúp xác định liệu họ có đáp ứng khác với các bệnh nhân trẻ tuổi hay không, mặc dù kinh nghiệm lâm sàng chưa cho thấy sự khác biệt về đáp ứng giữa người cao tuổi và người trẻ tuổi. Metformin cơ bản được bài tiết qua thận. Do nguy cơ xảy ra nhiễm toan axít lactic ở bệnh nhân suy thận khi dùng metformin cao hơn, chỉ nên dùng KOMBOGLYZE XR ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nên thận trọng khi sử dụng liều khởi đầu và liều duy trì metformin ở bệnh nhân cao tuổi do khả năng bị suy giảm chức năng thận ở các đối tượng này. Việc điều chỉnh liều nên dựa trên đánh giá chặt chẽ chức năng thận [Xem phần Chống chỉ định, Chú ý đề phòng, và Dược lý lâm sàng].
Sử dụng ở người lái xe và vận hành máy móc
Chưa có nghiên cứu về tác động của KOMBOGLYZE XR hay saxagliptin lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.
Saxagliptin hoặc metformin có thể ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Cần lưu ý rằng chóng mặt đã được ghi nhận trong các nghiên cứu với saxagliptin.
Lúc có thai và lúc nuôi con bú
* Phụ nữ có thai
Phụ nữ có thai – nhóm B
Chưa có đầy đủ các nghiên cứu có đối chứng về việc sử dụng KOMBOGLYZE XR hay các thành phần riêng lẻ của thuốc trên phụ nữ đang mang thai. Do các nghiên cứu về sinh sản trên động vật không thể luôn luôn dùng để tiên đoán đáp ứng xảy ra trên người, không nên sử dụng KOMBOGLYZE XR cũng như các thuốc trị đái tháo đường khác trong khi đang mang thai trừ khi thật sự cần thiết.
Sử dụng phối hợp saxagliptin và metformin cho chuột cống và thỏ đang mang thai trong suốt giai đoạn thành lập cơ quan, không phát hiện gây chết phôi thai hay quái thai khi khảo sát ở liều mà nồng độ toàn thân đạt được (AUC) ở chuột cống lên đến 100 và gấp 10 lần liều tối đa khuyến cáo ở người (MRHD; saxagliptin 5 mg và metformin 2000 mg); nồng độ toàn thân đạt được ở thỏ lên đến 249 và gấp 1,1 lần liều tối đa khuyến cáo ở người. Trên chuột cống, sự tiến triển của độc tính thứ yếu được giới hạn ở mức tỷ lệ tăng của đường cong; độc tính thai kỳ được giới hạn ở mức tỷ lệ giảm trọng lượng từ 11% đến 17% trong tiến trình nghiên cứu và liên quan đến sự giảm thực phẩm trong thai kỳ. Trên thỏ, một phân nhóm các thỏ mẹ (12 con trong số 30 con), dung nạp kém dạng thuốc phối hợp, kết quả là dẫn đến tử vong, hấp hối hoặc sẩy thai. Tuy nhiên, trong số các thỏ mẹ sống sót của lứa đẻ đánh giá, độc tính thai kỳ được giới hạn ở mức biên độ giảm của trọng lượng cơ thể từ ngày 21 đến ngày 29 của thai kỳ. Và độc tính tiến triển ở các lứa đẻ này được giới hạn ở mức giảm trọng lượng thai nhi 7% và một tỷ lệ thấp chậm cốt hóa ở móng của thai nhi.
• Saxagliptin
Saxagliptin không gây quái thai ở bất kỳ liều lượng khảo sát nào trên chuột cống và thỏ đang mang thai trong suốt quá trình hình thành cơ quan. Trên chuột cống, saxagliptin ở liều 240 mg/kg (xấp xỉ 1503 lần nồng độ saxagliptin ở người và 66 lần nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính ở người khi sử dụng liều tối đa 5 mg) đã ghi nhận có sự cốt hóa không hoàn toàn xương chậu (một thể chậm phát triển). Độc tính thai kỳ và giảm trọng lượng bào thai đã được ghi nhận ở liều cao gấp 7986 lần (saxagliptin) và cao gấp 328 lần (chất chuyển hóa có hoạt tính) so với liều tối đa khuyến cáo trên người. Trên thỏ, chỉ ghi nhận được các thay đổi nhỏ của bộ xương ở liều gây độc tính trên thỏ mẹ 200 mg/kg (xấp xỉ gấp 1432 lần nồng độ saxagliptin và cao gấp 992 lần nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính khi sử dụng theo liều tối đa khuyến cáo trên người).
Khi sử dụng saxagliptin trên chuột cống cái từ ngày thứ 6 trong thời gian mang thai cho đến ngày 20 trong thời kỳ cho bú, trọng lượng của chuột con (đực và cái) chỉ giảm ở liều gây độc tính cho chuột mẹ (nồng độ saxagliptin cao gấp ≥ 1629 và nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính cao gấp 53 lần so với liều tối đa khuyến cáo trên người). Không có độc tính trên chức năng và hành vi xảy ra trên chuột con sử dụng saxagliptin ở bất kỳ liều nào.
Saxagliptin qua nhau thai và vào bào thai theo liều sử dụng trên chuột mẹ đang mang thai.
• Metformin hydrochloride
Metformin không gây quái thai trên chuột cống và thỏ với liều lên đến 600mg/kg/ngày. Điều này tương ứng với nồng độ trong cơ thể gấp 2 đến 6 lần liều tối đa khuyến cáo sử dụng hàng ngày ở người (2000mg) dựa trên diện tích bề mặt cơ thể so sánh với chuột cống và thỏ. Metformin qua được hàng rào nhau thai và vào bào thai.
* Phụ nữ đang cho con bú
Chưa có nghiên cứu thực hiện trên động vật đang cho con bú sử dụng dạng phối hợp của KOMBOGLYZE XR. Trong các nghiên cứu thực hiện trên từng thành phần thuốc, cả saxagliptin và metformin đều được bài tiết trong sữa ở chuột đang cho con bú. Chưa xác định được saxagliptin hoặc metformin có bài tiết trong sữa mẹ ở người hay không. Do rất nhiều thuốc bài tiết trong sữa mẹ, cần thận trọng khi sử dụng KOMBOGLYZE XR ở phụ nữ đang cho con bú.
Thông tin thành phần Saxagliptin
Ở các bệnh nhân đái tháo đường týp 2, sử dụng thuốc sẽ ức chế hoạt tính enzyme DPP-4 trong 24 giờ. Sau khi sử dụng nghiệm pháp glucose qua đường uống hoặc sau bữa ăn, sự ức chế DPP-4 sẽ làm tăng 2-3 lần nồng độ hormone GLP-1 và GIP có hoạt tính trong máu, làm giảm nồng độ glucagon và tăng sự phóng thích insulin lệ thuộc glucose từ tế bào beta của tuyến tụy. Sự tăng nồng độ insulin và giảm nồng độ glucagons có liên quan đến việc làm giảm nồng độ glucose lúc đói và giảm glucose sau khi uống glucose hay sau bữa ăn.
Sinh lý điện tim
Trong 1 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, ngẫu nhiên, mù đôi, chéo 4, sử dụng thuốc đối chứng là moxifloxacin trên 40 đối tượng khỏe mạnh, Saxagliptin không gây thay đổi có ý nghĩa lâm sàng trên sự kéo dài khoảng QTc hay nhịp tim ở liều lên đến 40 mg/ngày (gấp 8 lần liều tối đa khuyến cáo sử dụng).
Dược động học của saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính, 5-hydroxy saxagliptin là tương tự nhau giữa đối tượng tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Cmax và AUC của saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính tăng tỉ lệ theo liều lượng saxagliptin sử dụng trong khoảng liều từ 2,5 mg đến 400 mg. Sau khi uống 5 mg liều đơn saxagliptin ở người tình nguyện khỏe mạnh, trị số AUC trung bình trong huyết tương của saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó lần lượt là 78 ng.giờ/ml và 214 ng.giờ/ml. Trị số Cmax trong huyết tương tương ứng là 24 ng/ml và 47 ng/ml. Hệ số biến thiên nội cá thể trung bình (% CV) về Cmax và AUC của saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó là dưới 25%.
Không có sự tích lũy saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó được ghi nhận khi sử dụng lặp lại các liều 1 lần/ngày ở bất kỳ liều lượng nào. Không có sự lệ thuộc vào liều lượng và thời gian được ghi nhận trên sự thanh thải saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó trong 14 ngày sử dụng liều saxagliptin 1 lần/ngày trong khoảng liều từ 2,5-400 mg.
Hấp thu
Thời gian trung bình để đạt nồng độ tối đa trong huyết tương (Tmax) sau khi sử dụng liều 5 mg 1 lần/ngày là 2 giờ đối với saxagliptin và 4 giờ đối với chất chuyển hóa có hoạt tính. Sử dụng cùng lúc với thức ăn nhiều chất béo làm tăng Tmax của saxagliptin khoảng 20 phút so với lúc đói. AUC của saxagliptin tăng khoảng 27% khi sử dụng cùng với thức ăn so với lúc đói. ONGLYZA có thể được sử dụng trong hoặc ngoài bữa ăn.
Phân bố
Nghiên cứu in vitro cho thấy khả năng gắn kết của saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó với protein huyết thanh người không đáng kể. Vì thế, những thay đổi về hàm lượng protein máu trong các tình trạng bệnh khác nhau (ví dụ như suy thận hay suy gan) sẽ không ảnh hưởng đến sự phân bố của saxagliptin.
Chuyển hóa
Chuyển hóa của saxagliptin chủ yếu xảy ra qua hệ cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Chất chuyển hóa có hoạt tính của saxagliptin cũng có tác dụng ức chế DPP-4 và có hoạt tính bằng ½ so với saxagliptin. Vì thế, những thuốc ức chế và cảm ứng mạnh CYP3A4/5 sẽ làm thay đổi dược động học của saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó.
Thải trừ
Saxagliptin được đào thải qua cả 2 đường: thận và gan. Sau khi uống một liều đơn 14C saxagliptin 50 mg thì saxagliptin nguyên vẹn, dạng chuyển hóa có hoạt tính và tổng các hợp chất có hoạt tính phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu với tỷ lệ lần lượt 24%, 36%, và 75% liều sử dụng. Độ thanh thải trung bình qua thận của saxagliptin (~ 230 ml/phút) cao hơn so với tốc độ lọc trung bình qua cầu thận (~ 120 ml/phút), cho thấy có những cơ chế bài tiết chủ động ở thận. Khoảng 22% chất có hoạt tính phóng xạ hiện diện trong phân, chứng tỏ có 1 phần saxagliptin bài tiết qua mật và/hay một phần không được hấp thu qua đường tiêu hóa. Sau khi uống 1 liều đơn Saxagliptin 5 mg trên đối tượng khỏe mạnh, thời gian bán thải trung bình (T1/2) của saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó trong huyết tương tương ứng lần lượt là 2,5 giờ và 3,1 giờ.
Không có sự tích lũy saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó được ghi nhận khi sử dụng lặp lại các liều 1 lần/ngày ở bất kỳ liều lượng nào. Không có sự lệ thuộc vào liều lượng và thời gian được ghi nhận trên sự thanh thải saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó trong 14 ngày sử dụng liều saxagliptin 1 lần/ngày trong khoảng liều từ 2,5-400 mg.
Hấp thu
Thời gian trung bình để đạt nồng độ tối đa trong huyết tương (Tmax) sau khi sử dụng liều 5 mg 1 lần/ngày là 2 giờ đối với saxagliptin và 4 giờ đối với chất chuyển hóa có hoạt tính. Sử dụng cùng lúc với thức ăn nhiều chất béo làm tăng Tmax của saxagliptin khoảng 20 phút so với lúc đói. AUC của saxagliptin tăng khoảng 27% khi sử dụng cùng với thức ăn so với lúc đói. ONGLYZA có thể được sử dụng trong hoặc ngoài bữa ăn.
Phân bố
Nghiên cứu in vitro cho thấy khả năng gắn kết của saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó với protein huyết thanh người không đáng kể. Vì thế, những thay đổi về hàm lượng protein máu trong các tình trạng bệnh khác nhau (ví dụ như suy thận hay suy gan) sẽ không ảnh hưởng đến sự phân bố của saxagliptin.
Chuyển hóa
Chuyển hóa của saxagliptin chủ yếu xảy ra qua hệ cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Chất chuyển hóa có hoạt tính của saxagliptin cũng có tác dụng ức chế DPP-4 và có hoạt tính bằng ½ so với saxagliptin. Vì thế, những thuốc ức chế và cảm ứng mạnh CYP3A4/5 sẽ làm thay đổi dược động học của saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó.
Thải trừ
Saxagliptin được đào thải qua cả 2 đường: thận và gan. Sau khi uống một liều đơn 14C saxagliptin 50 mg thì saxagliptin nguyên vẹn, dạng chuyển hóa có hoạt tính và tổng các hợp chất có hoạt tính phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu với tỷ lệ lần lượt 24%, 36%, và 75% liều sử dụng. Độ thanh thải trung bình qua thận của saxagliptin (~ 230 ml/phút) cao hơn so với tốc độ lọc trung bình qua cầu thận (~ 120 ml/phút), cho thấy có những cơ chế bài tiết chủ động ở thận. Khoảng 22% chất có hoạt tính phóng xạ hiện diện trong phân, chứng tỏ có 1 phần saxagliptin bài tiết qua mật và/hay một phần không được hấp thu qua đường tiêu hóa. Sau khi uống 1 liều đơn Saxagliptin 5 mg trên đối tượng khỏe mạnh, thời gian bán thải trung bình (T1/2) của saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó trong huyết tương tương ứng lần lượt là 2,5 giờ và 3,1 giờ.
Nồng độ của các hormone incretin như GLP-1 (glucagon-like peptide-1) và GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) được tăng phóng thích từ ruột non vào máu khi có đáp ứng với thức ăn. Những hormone này gây phóng thích insulin từ tế bào beta của tuyến tụy theo phương cách tùy thuộc vào nồng độ glucose, nhưng sẽ bị bất hoạt bởi enzyme DPP4 trong vòng vài phút. GLP-1 cũng làm giảm lượng glucagon tiết ra từ tế bào alpha của tuyến tụy, làm giảm sự tổng hợp glucose ở gan. Ở bệnh nhân bị đái tháo đường týp 2, nồng độ GLP-1 giảm nhưng đáp ứng của insulin với GLP-1 vẫn không thay đổi. Saxagliptin là thuốc ức chế cạnh tranh DPP4 gây giảm sự bất hoạt của hormone incretin, vì thế làm tăng nồng độ của các hormone này trong máu và làm giảm nồng độ glucose lúc đói và sau bữa ăn theo cách lệ thuộc vào lượng glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.
Đơn trị liệu hoặc trị liệu phối hợp
Thuốc được chỉ định trị liệu hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và luyện tập nhằm giúp kiểm soát glucose trong máu ở bệnh nhân độ tuổi trưởng thành bị đái tháo đường týp 2 với nhiều bệnh cảnh lâm sàng khác nhau.
Giới hạn sử dụng
Không nên sử dụng Thuốc cho bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc nhiễm keto-acid do đái tháo đường vì thuốc không có hiệu quả trên những đối tượng này.
Thuốc chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân có tiền sử viêm tụy. Hiện chưa rõ bệnh nhân có tiền sử viêm tụy khi sử dụng Thuốc có làm tăng nguy cơ bị viêm tụy hay không (Xem mục Chú ý đề phòng).
Liều khuyến cáo
Liều khuyến cáo của Thuốc là 2,5 mg hay 5 mg uống 1 lần/ngày, trong hoặc ngoài bữa ăn. Không được bẻ hoặc cắt viên thuốc.
Bệnh nhân suy thận
Không cần điều chỉnh liều Thuốc cho bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine [CrCl] >50 mL/phút).
Sử dụng Thuốc ở liều 2,5 mg 1 lần/ngày cho bệnh nhân suy thận ở mức trung bình hay suy thận nặng và cả suy thận ở giai đoạn cuối cần phải thẩm phân máu (độ thanh thải creatinine [CrCl] ≤50 mL/phút). Nên sử dụng Thuốc sau khi thẩm phân máu. Chưa có nghiên cứu về việc sử dụng Thuốc trên bệnh nhân thẩm phân phúc mạc.
Do liều của Thuốc cần hạn chế ở mức 2,5 mg/ngày dựa trên chức năng thận, vì thế cần đánh giá chức năng thận trước khi bắt đầu điều trị với Thuốc và sau đó cần theo dõi chức năng thận định kỳ. Chức năng thận có thể ước lượng từ nồng độ creatinine trong huyết thanh bằng cách sử dụng công thức Cockcroft-Gault hay công thức MDRD (Modification of Diet in Renal Disease: Điều chỉnh chế độ ăn cho bệnh nhân suy thận).
Sử dụng cùng lúc với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4/5
Liều sử dụng của Thuốc là 2,5 mg 1 lần/ngày khi sử dụng cùng lúc với các thuốc ức chế mạnh cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5) như: ketoconazole, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir và telithromycin (Xem mục Tương tác thuốc và Dược lý lâm sàng).
Sử dụng cùng lúc với các thuốc kích thích tiết insulin (như Sulfonylurea) hoặc với Insulin
Khi sử dụng Thuốc cùng lúc với các thuốc kích thích tiết insulin (như sulfonylurea) hoặc với insulin, cần sử dụng liều thấp thuốc kích thích tiết insulin hoặc insulin để hạn chế tối đa nguy cơ hạ glucose trong máu (Xem mục Chú ý đề phòng).
Quá mẫn với hoạt chất hay bất kỳ thành phần tá dược nào.
Tiền sử phản ứng quá mẫn nghiêm trọng với thuốc như phản ứng phản vệ, phù mạch hoặc các tình trạng da tróc vảy.
Tiền sử phản ứng quá mẫn nghiêm trọng với thuốc như phản ứng phản vệ, phù mạch hoặc các tình trạng da tróc vảy.
Do các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành dưới những điều kiện khác nhau nên tỷ lệ các tác dụng không mong muốn ghi nhận được trong các thử nghiệm lâm sàng trên 1 thuốc không thể dùng để so sánh trực tiếp với tỷ lệ xuất hiện trong các thử nghiệm lâm sàng của một thuốc khác, và vì thế không phản ánh được tỷ lệ xuất hiện trong thực tế điều trị.
Đơn trị liệu và trị liệu phối hợp bổ sung
2 thử nghiệm đơn trị liệu có đối chứng với giả dược (placebo), kéo dài trong 24 tuần trong đó các bệnh nhân được điều trị với Thuốc 2,5 mg mỗi ngày, Thuốc 5 mg mỗi ngày và giả dược (placebo). 3 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược (placebo) khác kéo dài trong 24 tuần, sử dụng chế độ trị liệu phối hợp bổ sung: 1 thử nghiệm trên metformin, 1 thử nghiệm trên 1 thuốc nhóm thiazolidinedione (pioglitazone hay rosiglitazone), và 1 thử nghiệm với glyburide. Trong 3 thử nghiệm này, các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm trị liệu phối hợp bổ sung với Thuốc 2,5 mg mỗi ngày, Thuốc 5 mg mỗi ngày, hoặc giả dược (placebo). Một nhóm khác được điều trị bằng saxagliptin 10 mg cũng được thực hiện trong 1 thử nghiệm đơn trị liệu và trị liệu phối hợp bổ sung với metformin.
Trong phân tích gộp trên dữ liệu trong 24 tuần điều trị (bất kể mức giảm lượng glucose trong máu) từ 2 thử nghiệm đơn trị liệu, thử nghiệm phối hợp bổ sung với metformin, thử nghiệm phối hợp bổ sung với thiazolidinedione và thử nghiệm phối hợp bổ sung với glyburide, tỷ lệ tổng thể các biến cố ngoại ý xảy ra ở các bệnh nhân sử dụng Thuốc 2,5 mg và 5 mg là tương tự với bệnh nhân sử dụng giả dược (placebo) (tương ứng là 72,0% và 72,2% so với 70,6%). Ngưng trị liệu do biến cố ngoại ý xảy ra trên 2,2% bệnh nhân sử dụng Thuốc 2,5 mg, 3,3% ở bệnh nhân sử dụng Thuốc 5 mg và 1,8% ở bệnh nhân sử dụng giả dược (placebo). Biến cố ngoại ý thường gặp nhất (được ghi nhận trên tối thiểu 2 bệnh nhân sử dụng Thuốc 2,5 mg hoặc tối thiểu 2 bệnh nhân sử dụng Thuốc 5 mg) liên quan đến việc phải ngưng trị liệu sớm là giảm bạch cầu lympho (0,1% và 0,5% so với 0% ở bệnh nhân sử dụng giả dược (placebo)), nổi mẫn (0,2% và 0,3% so với 0,3%), tăng creatinine trong máu (0,3% và 0% so với 0%), tăng creatine phosphokinase trong máu (0,1% và 0,2% so với 0%). Bảng 11 trình bày các phản ứng không mong muốn trong phân tích này (không xét đến quan hệ nhân quả theo đánh giá của nghiên cứu viên) xảy ra với tỷ lệ ≥5% ở bệnh nhân được điều trị với Thuốc 5 mg, và xuất hiện với mức độ thường xuyên hơn so với bệnh nhân sử dụng giả dược (placebo).
Đơn trị liệu và trị liệu phối hợp bổ sung
2 thử nghiệm đơn trị liệu có đối chứng với giả dược (placebo), kéo dài trong 24 tuần trong đó các bệnh nhân được điều trị với Thuốc 2,5 mg mỗi ngày, Thuốc 5 mg mỗi ngày và giả dược (placebo). 3 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược (placebo) khác kéo dài trong 24 tuần, sử dụng chế độ trị liệu phối hợp bổ sung: 1 thử nghiệm trên metformin, 1 thử nghiệm trên 1 thuốc nhóm thiazolidinedione (pioglitazone hay rosiglitazone), và 1 thử nghiệm với glyburide. Trong 3 thử nghiệm này, các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm trị liệu phối hợp bổ sung với Thuốc 2,5 mg mỗi ngày, Thuốc 5 mg mỗi ngày, hoặc giả dược (placebo). Một nhóm khác được điều trị bằng saxagliptin 10 mg cũng được thực hiện trong 1 thử nghiệm đơn trị liệu và trị liệu phối hợp bổ sung với metformin.
Trong phân tích gộp trên dữ liệu trong 24 tuần điều trị (bất kể mức giảm lượng glucose trong máu) từ 2 thử nghiệm đơn trị liệu, thử nghiệm phối hợp bổ sung với metformin, thử nghiệm phối hợp bổ sung với thiazolidinedione và thử nghiệm phối hợp bổ sung với glyburide, tỷ lệ tổng thể các biến cố ngoại ý xảy ra ở các bệnh nhân sử dụng Thuốc 2,5 mg và 5 mg là tương tự với bệnh nhân sử dụng giả dược (placebo) (tương ứng là 72,0% và 72,2% so với 70,6%). Ngưng trị liệu do biến cố ngoại ý xảy ra trên 2,2% bệnh nhân sử dụng Thuốc 2,5 mg, 3,3% ở bệnh nhân sử dụng Thuốc 5 mg và 1,8% ở bệnh nhân sử dụng giả dược (placebo). Biến cố ngoại ý thường gặp nhất (được ghi nhận trên tối thiểu 2 bệnh nhân sử dụng Thuốc 2,5 mg hoặc tối thiểu 2 bệnh nhân sử dụng Thuốc 5 mg) liên quan đến việc phải ngưng trị liệu sớm là giảm bạch cầu lympho (0,1% và 0,5% so với 0% ở bệnh nhân sử dụng giả dược (placebo)), nổi mẫn (0,2% và 0,3% so với 0,3%), tăng creatinine trong máu (0,3% và 0% so với 0%), tăng creatine phosphokinase trong máu (0,1% và 0,2% so với 0%). Bảng 11 trình bày các phản ứng không mong muốn trong phân tích này (không xét đến quan hệ nhân quả theo đánh giá của nghiên cứu viên) xảy ra với tỷ lệ ≥5% ở bệnh nhân được điều trị với Thuốc 5 mg, và xuất hiện với mức độ thường xuyên hơn so với bệnh nhân sử dụng giả dược (placebo).
Hạ glucose trong máu
Tác dụng không mong muốn gây hạ glucose máu được thu thập qua tất cả các báo cáo về hạ glucose máu. Một số bệnh nhân không được yêu cầu đo chỉ số glucose máu cùng lúc hoặc chỉ số đo được vẫn trong giới hạn bình thường. Vì vậy, không thể xác định rõ các báo cáo này có phản ánh đúng về hạ glucose trong máu hay không.
Trong thử nghiệm phối hợp bổ sung với glyburide, tỷ lệ chung các trường hợp hạ glucose trong máu xảy ra cao hơn ở bệnh nhân sử dụng Thuốc 2,5 mg và Thuốc 5 mg (13,3% và 14,6%) so với giả dược (10,1%). Trong nghiên cứu này, tần suất các trường hợp hạ glucose trong máu được chẩn đoán xác định qua các triệu chứng hạ glucose kèm theo xét nghiệm glucose bằng máu ở đầu ngón tay ≤50 mg/dL, là 2,4% đối với Thuốc 2,5 mg và 0,8% đối với Thuốc 5 mg so với 0,7% đối với giả dược (Xem mục Chú ý đề phòng). Tần suất xảy ra hạ glucose trong máu khi sử dụng chế độ đơn trị là 4,0% đối với bệnh nhân sử dụng Thuốc 2,5 mg, 5,6% đối với Thuốc 5 mg so với 4,1% đối với giả dược; trong trị liệu phối hợp bổ sung với metformin là 7,8% đối với Thuốc 2,5 mg, 5,8% đối với Thuốc 5 mg so với 5% đối với giả dược; trong trị liệu phối hợp bổ sung với thiazolidindione là 4,1% đối với Thuốc 2,5 mg, 2,7% đối với Thuốc 5 mg so với 3,8% đối với giả dược; trong trị liệu cho đối tượng chưa từng được điều trị là 3,4% ở bệnh nhân sử dụng Thuốc 5 mg + metformin và 4,0% ở bệnh nhân chỉ sử dụng metformin.
Trong nghiên cứu có kiểm soát, so sánh liệu pháp điều trị phối hợp Thuốc 5mg với điều trị phối hợp glipiride trên bệnh nhân chưa kiểm soát đường huyết tốt với metformin đơn trị, tỷ lệ hạ glucose máu được ghi nhận ở nhóm sử dụng Thuốc 5mg là 3% (19 biến cố trong 13 bệnh nhân) và ở nhóm sử dụng glipizide là 36,3% (750 biến cố trong 156 bệnh nhân). Hạ glucose máu được chẩn đoán xác định qua các triệu chứng hạ glucose kèm theo xét nghiệm glucose ở đầu ngón tay ≤50 mg/dL không quan sát thấy ở nhóm bệnh nhân điều trị Thuốc và xảy ra ở 35 bệnh nhân (8,1%) (p < 0.0001) điều trị glipiride.
Trong 12 tuần điều trị cho bệnh nhân suy thận trung bình, suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD), tỷ lệ chung các trường hợp hạ glucose máu được ghi nhận là 20% ở bệnh nhân điều trị Thuốc 2,5mg và 22% ở bệnh nhân điều trị giả dược. 4 bệnh nhân điều trị Thuốc (4,7%) và 3 bệnh nhân điều trị giả dược (3,5%) đã được ghi nhận là có ít nhất một lần hạ glucose máu được chẩn đoán xác định qua các triệu chứng hạ glucose kèm theo xét nghiệm glucose ở đầu ngón tay ≤50 mg/dL.
Trong thử nghiệm phối hợp bổ sung với insulin, tỷ lệ chung các trường hợp hạ glucose trong máu được ghi nhận là 18,4% đối với Thuốc 5 mg và 19,9% đối với giả dược. Tuy nhiên, tần suất các trường hợp hạ glucose trong máu có triệu chứng được chẩn đoán xác định (có kèm theo xét nghiệm glucose bằng máu ở đầu ngón tay ≤50 mg/dL) cao hơn ở bệnh nhân sử dụng Thuốc 5 mg (5,3%) so với giả dược (3,3%) (Xem mục Chú ý đề phòng).
Phản ứng quá mẫn
Trong phân tích gộp của 5 thử nghiệm kéo dài 24 tuần, các biến cố liên quan đến quá mẫn như nổi mề đay, phù ở mặt được ghi nhận xảy ra với tỷ lệ là 1,5% ở bệnh nhân sử dụng Thuốc 2,5 mg, 1,5% ở bệnh nhân sử dụng Thuốc 5 mg và 0,4% ở bệnh nhân sử dụng giả dược. Không có bất kỳ trường hợp sử dụng Thuốc nào phải nhập viện hoặc xảy ra với mức độ gây nguy hiểm đến tính mạng. Có 1 bệnh nhân được điều trị với saxagliptin ngưng sử dụng thuốc do nổi mề đay toàn thân và phù ở mặt.
Nhiễm khuẩn
dữ liệu nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, không mù của saxagliptin cho đến nay đã ghi nhận có 6 báo cáo nhiễm bệnh lao (chiếm 0,12%) trong số 4959 bệnh nhân điều trị với saxagliptin (chiếm 1,1 trên 1000 bệnh nhân-năm) so với không có báo cáo nhiễm bệnh lao nào trong số 2868 bệnh nhân điều trị với nhóm chứng. Hai trong số sáu trường hợp được xác định bằng xét nghiệm. Các trường hợp còn lại có thông tin hạn chế hoặc chẩn đoán sơ bộ nhiễm lao. Không có trường hợp nào trong sáu trường hợp bệnh xảy ra ở Mỹ hay Tây Âu. Một trường hợp bệnh xảy ra ở Canada trên bệnh nhân gốc Indonesia và gần đây có đến du lịch Indonesia. Thời gian điều trị với saxagliptin cho đến khi có báo cáo nhiễm bệnh lao biến thiên từ 144 đến 929 ngày. Chỉ số bạch cầu lympho sau khi điều trị phù hợp với dãy chỉ số tham khảo ở 4 ca bệnh. Một bệnh nhân có giảm bạch cầu lympho trước khi bắt đầu điều trị với saxagliptin vẫn trong tình trạng ổn định suốt quá trình điều trị bằng saxagliptin. Bệnh nhân cuối cùng có số lượng bạch cầu lympho được phân lập thấp dưới mức bình thường khoảng 4 tháng trước khi báo cáo nhiễm bệnh lao. Không có báo cáo tự phát về mối liên quan giữa nhiễm bệnh lao và việc sử dụng saxagliptin. Nguyên nhân nhiễm lao chưa được xác định và cho đến nay có rất ít trường hợp bệnh để xác định liệu có mối liên quan giữa sử dụng saxagliptin và nhiễm bệnh lao. Trong dữ liệu nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, không mù cho đến nay đã ghi nhận có một trường hợp nhiễm khuẩn cơ hội ở bệnh nhân điều trị bằng saxagliptin, tiến triển đến tử vong do nhiễm khuẩn huyết nghi do nhiễm salmonella từ thức ăn sau gần 600 ngày điều trị với saxagliptin. Không có báo cáo tự phát về nhiễm khuẩn cơ hội có liên quan đến sử dụng thuốc saxagliptin.
Sinh hiệu
Không có sự thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về các sinh hiệu được ghi nhận trên các bệnh nhân được điều trị với Thuốc.
Thông tin thành phần Metformin
Dược lực:
Metformin hydrochloride thuộc nhóm biguanide. Tên hoá học là 1,1-dimethyl biguanide hydrochloride, là thuốc uống hạ đường huyết khác hẳn và hoàn toàn không có liên hệ với các sulfonylurea về cấu trúc hoá học hoặc phương thức tác dụng.
Dược động học :
Metformin được hấp thu nhanh chóng từ đường tiêu hoá và tập trung chọn lọc ở niêm mạc ruột. Thuốc được bài xuất dưới dạng không đổi trong nước tiểu. Thời gian bán hủy sinh học của metformin khoảng 4 giờ và hiệu quả lâm sàng duy trì đến 8 giờ. Tác động đạt mức tối đa khoảng 2 giờ sau khi uống.
Metformin hạ mức đường huyết tăng cao ở bệnh nhân tiểu đường, nhưng không có tác dụng hạ đường huyết đáng chú ý ở người không mắc bệnh tiểu đường. Như ở nhiều loại thuốc, phương thức tác dụng cụ thể của metformin chưa được biết rõ. Ðã có một số lý thuyết giải thích về phương thức tác dụng, đó là:
– Ức chế hấp thu glucose ở ruột.
– Gia tăng sử dụng glucose ở tế bào.
– Ức chế sự tân tạo glucose ở gan.
– Ức chế hấp thu glucose ở ruột.
– Gia tăng sử dụng glucose ở tế bào.
– Ức chế sự tân tạo glucose ở gan.
Metformin hydrochloride là một biguanide hạ đuờng huyết dùng điều trị bệnh tiểu đường không phụ thuộc insulin khi không thể kiểm soát đường huyết bằng chế độ ăn kiêng đơn thuần. Thuốc có thể được kê toa ở những bệnh nhân không còn đáp ứng với các sulfonylurea, thêm vào dẫn chất sulfonylurea đang sử dụng. Ở bệnh nhân béo phì thuốc có thể gây ra giảm cân có lợi, đôi khi tác dụng này là lý do căn bản của sự kết hợp insulin và metformin ở bệnh tiểu đường phụ thuộc insulin.
Tiểu đường không phụ thuộc insulin: liều khởi đầu nên là 500mg mỗi ngày, nên uống sau bữa ăn nhằm giảm đến mức tối thiểu tác dụng ngoại ý trên dạ dày ruột. Nếu chưa kiểm soát được đường huyết, có thể tăng liều dần đến tối đa 5 viên 500mg hoặc 3 viên 850mg mỗi ngày, chia làm 2 đến 3 lần.
Bệnh nhân suy chức năng thận, gan và tuyến giáp, suy tim, phụ nữ có thai, suy hô hấp.
Tăng acid lactic gây toan máu, miệng có vị kim loại, buồn nôn.
Rối loạn dạ dày ruột như buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy xảy ra ở khoảng 10 đến 15% bệnh nhân. Rối loạn dạ dày ruột có thể giảm đáng kể nếu dùng metformin sau bữa ăn và tăng liều dần. Thiếu Vitamin B12 đã được ghi nhận nhưng rất hiếm sau khi sử dụng metformin trong thời gian dài do ảnh hưởng của thuốc trên sự hấp thu Vitamin B12 ở ruột non.
Dùng kéo dài gây chán ăn, đắng miệng, sụt cân.
Rối loạn dạ dày ruột như buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy xảy ra ở khoảng 10 đến 15% bệnh nhân. Rối loạn dạ dày ruột có thể giảm đáng kể nếu dùng metformin sau bữa ăn và tăng liều dần. Thiếu Vitamin B12 đã được ghi nhận nhưng rất hiếm sau khi sử dụng metformin trong thời gian dài do ảnh hưởng của thuốc trên sự hấp thu Vitamin B12 ở ruột non.
Dùng kéo dài gây chán ăn, đắng miệng, sụt cân.
Lứuy : dùng thuốc theo chỉ định của bác sĩ
Reviews
There are no reviews yet.