Avodart 0.5mg 30 viên (Dutasterid 0.5mg)

Mỗi viên nang mềm dùng đường uống chứa

– Hoạt chất: Dutasteride 0.5mg

– Tá dược:

+ Ruột nang: monodiglycerid của acid caprylic/capric, hydroxytoluen được butyl hóa.

+ Vỏ nang: gelatin, glycerol, titanium dioxid (E171, Cl 77891), iron Oxid yellow (E172, Cl 77492).

+ Chất bôi trơn nang là triglycerid chuỗi trung bình và lecithin.

DẠNG BÀO CHẾ

Viên nang mềm, thuôn dài, màu vàng đục, được khắc chữ GX CE2.

AVODART được chỉ định để điều trị và phòng ngừa sự tiến triển của bệnh tăng sản lành tính tuyến tiền liệt (BPH-Benign Prostatic Hyperplasia) thông qua việc làm giảm triệu chứng, giảm kích thước (thể tích) tuyến tiền liệt, cải thiện lưu thông nước tiểu và giảm nguy cơ bí tiểu cấp tính (AUR-Acute Urinary Retention) cũng như giảm nhu cầu phẫu thuật liên quan đến BPH

Ngoài ra, AVODART cũng được kết hợp với tamsulosin là một thuốc chẹn alpha để điều trị và phòng ngừa sự tiến triển của bệnh tăng sản lành tính tuyến tiền liệt (BPH) thông qua việc làm giảm kích thước tuyến tiền liệt, giảm triệu chứng, cải thiện lưu thông nước tiểu và giảm nguy cơ bí tiểu cấp tính (AUR) cũng như nhu cầu phẫu thuật liên quan đến BPH.

Người lớn (gồm cả người cao tuổi)

Nên nuốt nguyên viên nang, không nên nhai hoặc mở nang ra vì tiếp xúc với chất chứa trong nang có thể gây nên kích ứng niêm mạc miệng – hầu họng.

AVODART có thể uống trong hay ngoài bữa ăn.

Liều đề nghị của AVODART là một viên nang (0.5mg) uống một lần mỗi ngày.

Dù có thể thấy đáp ứng sớm nhưng có thể cần điều trị ít nhất 6 tháng để có thể đánh giá một cách khách quan liệu có đạt được đáp ứng điều trị mong muốn hay không.

Để điều trị bệnh tăng sản lành tính tuyến tiền liệt, AVODART có thể dùng đơn trị liệu hoặc kết hợp với thuốc chẹn alpha tamsulosin (0.4 mg).

Suy thận

Chưa nghiên cứu ảnh hưỏng của suy thận đến dược động học của dutasteride. Tuy nhiên, không cần chỉnh liều dutasteride ở bệnh nhân suy thận.

Suy gan

Chưa nghiên cứu ảnh hưởng của suy gan đến dược động học của dutasteride.

Chống chỉ định dùng AVODART cho bệnh nhân được biết quá mẫn với dutasteride, với các chất ức chế 5-alpha-reductase khác hay với bất cứ thành phần nào của chế phẩm.

Chống chỉ định dùng AVODART cho phụ nữ và trẻ em.

Dutasteride được hấp thu qua da nên phụ nữ và trẻ em phải tránh tiếp xúc với viên nang rò rỉ. Nếu tiếp xúc với viên nang rò rỉ, nên rửa vùng tiếp xúc với xà phòng và nước ngay lập tức.

Chưa nghiên cứu ảnh hưởng của suy gan đến dược động học của dutasteride. Nên sử dụng dutasteride thận trọng ở những bệnh nhân mắc bệnh gan do dutasteride được chuyển hóa rộng rãi và có thời gian bán thải từ 3 đến 5 tuần.

Điều trị phối hợp với Tamsulosin và suy tim

Trong hai nghiên cứu lâm sàng kéo dài 4 năm, tỉ lệ mắc suy tim (một thuật ngữ tổ hợp của các biến cố đã được báo cáo, chủ yếu gổm suy tim và suy tim sung huyết) ở những bệnh nhân dùng phối hợp AVODART và một thuốc chẹn alpha, chủ yếu là tamsulosin, cao hơn so với những bệnh nhân không dùng liệu pháp phối hợp. Trong hai thử nghiệm này, tỉ lệ mắc suy tim thấp (< 1%) và khác nhau giữa các nghiên cứu. Không quan sát thấy sự mất cân bằng trong tỉ lệ mắc các biến cố bất lợi về tim mạch nói chung trong cả hai thử nghiệm. Không thiết lập được mối liên quan nhân quả nào giữa AVODART (đơn trị liệu hay phối hợp với thuốc chẹn alpha) và suy tim.

Ảnh hưởng đến kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA-Prostate Specific Antigen) và phát hiện ung thư tuyến tiền liệt

Nên thăm khám trực tràng bằng ngón tay cũng như tiến hành các đánh giá khác để phát hiện ung thư tuyến tiền liệt trước khi dùng dutasteride và sau đó nên kiểm tra định kỳ.

Nồng độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt trong huyết thanh (PSA) là một thành phần quan trọng trong quá trình sàng lọc đề phát hiện ung thư tuyến tiền liệt.

AVODART gây giảm lượng PSA trung bình trong huyết thanh khoảng 50% sau 6 tháng điều trị.

Bệnh nhân dùng AVODART nên có một giá trị PSA cơ bản mới, được thiết lập sau 6 tháng điều trị với AVODART. Khuyến cáo theo dõi thường xuyên giá trị PSA sau đó. Bất kì sự tăng PSA nào được xác nhận từ mức PSA thấp nhất trong khi đang dùng AVODART có thể là dấu hiệu sự hiện diện của ung thư tuyến tiền liệt (đặc biệt ung thư cấp độ cao) hoặc sự không tuân thủ điều trị với AVODART và nên được đánh giá cẩn thận, thậm chí cả khi các giá trị này vẫn nằm trong giới hạn bình thường của nam giới không dùng chất ức chế 5α-reductase. Để đánh giá được giá trị PSA ở bệnh nhân dùng AVODART, nên tìm các giá trị PSA trước đó để so sánh.

Điều trị với AVODART không gây ảnh hưởng đến việc sử dụng PSA như một công cụ giúp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt sau khi giá trị cơ bản mới đã được thiết lập.

Mức PSA huyết thanh toàn phần trở về giá trị cơ bản trong vòng 6 tháng sau khi ngừng thuốc.

Tỷ lệ giữa PSA tự do và PSA toàn phần vẫn hằng định ngay cả dưới tác động của AVODART. Nếu các bác sĩ muốn sử dụng phần trăm PSA tự do như biện pháp bổ sung để phát hiện ung thư tuyến tiên liệt ở nam giới đang dùng liệu pháp dutasteride thì không cần điều chỉnh giá trị này.

Ung thư tuyến tiền liệt và các khối u cấp độ cao (high grade tumor)

Trong một nghiên cứu kéo dài 4 năm trên hơn 8000 nam giới tuổi từ 50 đến 75, với kết quả sinh thiết ung thư tuyến tiền liệt âm tính trước đó và giá trị PSA ban đầu trong khoảng 2.5 ng/mL và 10.0 ng/mL (nghiên cứu REDUCE), 1517 nam giới đã được chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt. Tỉ lệ mắc mới ung thư tuyến tiền liệt có Gleason 8 – 10 ở nhóm dùng AVODART (n=29; 0.9%) cao hơn so với nhóm dùng giả dược (n=19; 0.6%). Không tăng tỉ lệ mắc mới ung thư tuyến tiền liệt có Gleason 5 – 6 hoặc 7 – 10. Không thiết lập được mối liên hệ nhân quả giữa AVODART và ung thư tuyến tiền liệt cấp độ cao. Vẫn chưa biết tầm quan trọng trên lâm sàng của sự mất cân bằng về số lượng. Nam giới dùng AVODART nên được đánh giá thường xuyên về nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt kể cả thử nghiệm PSA.

Ung thư vú ở nam giới

Đã có báo cáo về ung thư vú ở nam giới dùng dutasteride trong các thử nghiệm lâm sàng và trong quá trình sau khi lưu hành thuốc. Bác sỹ cần hướng dẫn bệnh nhân của mình báo cáo kịp thời bất kỳ thay đổi nào ở các mô vú của họ như khối u hoặc núm vú tiết dịch. Chưa rõ có mối quan hệ nhân quả giữa sự xuất hiện bệnh ung thư vú ở nam giới và việc sử dụng lâu dài dutasteride hay không.

Dữ liệu thử nghiêm lâm sàng

AVODART đơn trị liệu đối với BPH

Trong 3 nghiên cứu giai đoạn III có đối chứng với giả dược, các tác dụng không mong muốn liên quan đến thuốc theo đánh giá của nghiên cứu viên (với tỷ lệ > 1 %) được ghi nhận xảy ra phổ biến hơn khi dùng AVODART so với dùng giả dược:

Những tác dụng không mong muốn về tình dục này liên quan đến việc điều trị với dutasteride (kể cả đơn trị liệu và phối hợp với tamsulolin). Các tác dụng không mong muốn này có thể tiếp diễn sau khi ngừng điều trị. Chưa biết vai trò của dutasteride với việc tiếp diễn các tác dụng không mong muốn này.

Không có thay đổi rõ ràng về hồ sơ tác dụng không mong muốn của thuốc trong các nghiên cứu mở nhãn mở rộng sau 2 năm.

Điều trị phối hợp AVODART và Tamsulosin đối với BPH

Các tác dụng không mong muốn có liên quan đến thuốc (với tỉ lệ mắc tích lũy ≥ 1%) theo đánh giá của nghiên cứu viên được báo cáo trong nghiên cứu CombAT (Combination of AVODART and Tamsulosin), một nghiên cứu so sánh đơn trị liệu và phối hợp trị liệu của AVODART 0.5 mg và Tamsulosin 0.4 mg dùng một lần/ngày trong 4 năm.

^aPhối hợp = dutasteride 0.5 mg x 1 lần/ngày + tamsulosin 0.4 mg x 1 lần/ngày

^bNhững tác dụng không mong muốn về tình dục này liên quan đến việc điều trị với dutasteride (kể cả đơn trị liệu và phối hợp với tamsulolin). Các tác dụng không mong muốn này có thể tiếp diễn sau khi ngừng điều trị. Chưa biết vai trò của dutasteride với việc tiếp diễn các tác dụng không mong muốn này.

^cBao gồm nhạy đau vú và vú to.

Dữ liệu sau khi lưu hành thuốc

Các tác dụng không mong muốn của thuốc được liệt kê dưới đây theo phân loại hệ cơ quan và tần suất. Tần suất được định nghĩa như sau: rất phổ biến (≥1/10), phổ biến (≥1/100đến <1/10), không phổ biến (≥1/1000 đến <1/100), hiếm (≥1/10.000 đến <1/1000) và rất hiếm (<1/10.000), kể cả các báo cáo riêng lẻ. Các loại tần suất xác định từ dữ liệu hậu lưu hành thuốc được xem như tỷ lệ báo cáo hơn là tần suất thật sự.

– Rối loạn hệ miễn dịch: phản ứng dị ứng, bao gồm phát ban, ngứa, mề đay, phù khu trú và phù mạch (rất hiếm).

– Rối loạn tâm thần: trạng thái trầm cảm (rất hiếm).

– Rối loạn da và mô dưới da: rụng lông (chủ yếu rụng lông trên cơ thể), chứng rậm lông tóc (hiếm).

– Rối loạn trên hệ sinh sản và vú: đau tinh hoàn và sưng tinh hoàn (rất hiếm).

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc.

Các nghiên cứu chuyển hóa thuốc in vitro cho thấy dutasteride được chuyển hóa bởi isoenzym CYP3A4 của cytochrom P450 ở người. Do đó nồng độ dutasteride trong máu có thể tăng lên khi có sự hiện diện của các chất ức chế CYP3A4.

Số liệu nghiên cứu giai đoạn II cho thấy giảm thanh thải dutasteride khi dùng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 như verapamil (37%) và diltiazem (44%). Ngược lại, không thấy giảm thanh thải khi dùng đồng thời dutasteride với amlodipin hay chất đối kháng kênh calcium khác. Giảm thanh thải và từ đó tăng phơi nhiễm với dutasteride khi có sự hiện diện của các chất ức chế CYP3A4 thường không có ý nghĩa lâm sàng do phạm vi an toàn rộng (bệnh nhân đã được sử dụng đến gấp 10 lần liều khuyên dùng trong 6 tháng), do đó không cần điều chỉnh liều.

Trong thử nghiệm in vitro, dutasteride không được chuyển hóa bởi các isoenzym CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 và CYP2D6 của cytochrom P450 ở ngưòi.

Dutasteride không ức chế các enzym chuyển hóa thuốc của cytochrom P450 ở người trong thử nghiệm in vitro cũng như không gây cảm ứng các isoenzym CYP1A, CYP2B và CYP3A của cytochrom P450 ở chuột cống và chó trên thử nghiệm in vivo.

Các nghiên cửu in vitro cho thấy rằng dutasteride không thế chỗ warfarin, diazepam, acenocoumorol, phenprocoumon hay phenytoin trong liên kết với protein huyết tương, các hợp chất loại này cũng không thay thế dutasteride. Các hợp chất đã được tiến hành thử nghiệm về tương tác thuốc ở người bao gồm tamsulosin, terazosin, warfarin, digoxin và cholestyramin và không quan sát thấy những tương tác có ý nghĩa lâm sàng vê dược lực học và dược động học.

Mặc dù chưa tiến hành nghiên cứu tương tác đặc hiệu với các hợp chất khác nhưng khoảng 90% đối tượng trong các nghiên cứu lớn giai đoạn III đã uống dutasteride đồng thời với các thuốc khác. Không quan sát thấy các tương tác bất lợi có ý nghĩa về mặt lâm sàng trong các thử nghiệm lâm sàng khi dutasteride được dùng đồng thời với các thuốc giảm lipid máu, các chất ức chế men chuyển angiotensin (ACE), các chất chẹn beta-adrenergic, các thuốc chẹn kênh calcium, các corticosteroid, các thuốc lợi tiểu, các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs), các thuốc ức chế phosphodiesterase type V và các kháng sinh nhóm quinolon.

Bảo quản không quá 30°C.

Dựa vào các đặc tính dược động học và dược lực học của dutasteride thì việc điều trị bằng dutasteride không ảnh hưởng đến khả năng lái xe hay vận hành máy móc.

Khả năng sinh sản

Ảnh hưởng của dutasteride 0.5 mg/ngày trên các đặc điểm của tinh dịch đã được đánh giá trên người tình nguyện khỏe mạnh tuổi từ 18 đến 52 (n=27 với dutasteride, n=23 với giả dược) trong suốt 52 tuần điều trị và 24 tuần theo dõi sau điều trị. Vào tuần thứ 52, tỉ lệ giảm trung bình so với ban đầu ở nhóm dùng dutasteride đối với các thông số về tổng số lượng tinh trùng, thề tích tinh dịch và độ di động của tinh trùng lần lượt là 23%, 26% và 18%, kết quả này đã được hiệu chỉnh với những thay đổi so với ban đầu của nhóm giả dược. Nồng độ và hình dạng tinh trùng không bị ảnh hưởng. Sau 24 tuần theo dõi, nhóm dutasteride có tỉ lệ phần trăm trung bình số lượng tinh trùng vẫn thấp hơn 23% so với ban đầu. Trong khi giá trị trung bình của tất cả các thông số về tinh dịch ở mọi thời điểm đều duy trì trong khoảng bình thường và không chạm đến mức tiêu chuẩn định trước về thay đổi có ý nghĩa lâm sàng (30%), có 2 bệnh nhân trong nhóm dutasteride có số lượng tinh trùng giảm hơn 90% so với ban đẩu sau 52 tuần, có hồi phục một phần sau 24 tuần theo dõi. Chưa biết rõ ý nghĩa lâm sàng của tác động của dutasteride trên các đặc điểm của tinh dịch đối với khả năng sinh sản của từng cá nhân người bệnh.

Thai kỳ

Chống chỉ định dùng dutasteride cho phụ nữ. Không tiến hành nghiên cứu dutasteride ở phụ nữ do số liệu tiền lâm sàng gợi ý rằng sự ức chế lượng dihydrotestosteron tuần hoàn có thể ức chế sự phát triển cơ quan sinh dục ngoài ở bào thai con trai khi người mẹ phơi nhiễm với dutasteride.

Thời kỳ cho con bú

Chưa biết liệu dutasteride có bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Hộp 3 vỉ x 10 viên nang mềm.

48 tháng kể từ ngày sản xuất.

Trong những nghiên cứu trên người tình nguyện, những liều đơn dutasteride lên đến 40 mg/ngày (gấp 80 lần liều điều trị) trong 7 ngày không cho thấy quan ngại đáng kể nào về tính an toàn. Trong các nghiên cứu lâm sàng, khi cho bệnh nhân dùng liều 5mg mỗi ngày trong 6 tháng, không thấy có thêm tác dụng không mong muốn nào ngoài những tác dụng không mong muốn đã gặp ở liều điêu trị 0.5 mg.

Do không có thuốc giải độc đặc hiệu cho dutasteride nên trong trường hợp nghi ngờ quá liều thì nên tiến hành điều trị triệu chứng và dùng các biện pháp hỗ trợ thích hợp.

Dutasteride là chất ức chế kép 5 alpha-reductase. Dutasteride ức chế isoenzym 5 alpha-reductase cả type 1 và type 2 là những enzym chịu trách nhiệm biến đổi testosteron thành dihydrotestosteron (DHT). DHT là androgen đóng vai trò chính trong sự tăng sản mô tuyến tiền liệt.

Hiệu quả trên DHT/Testosterone: Khi dùng AVODART hàng ngày, tác dụng tối đa làm giảm ĐHT phụ thuộcvào liều dùng và được quan sát thấy trong 1 – 2 tuần dùng thuốc. Sau 1 tuần và 2 tuần dùng AVODART với liều 0.5 mg mỗi ngày, trung vị nồng độ của DHT trong huyết thanh giảm tương ứng khoảng 85% và 90%.

Những bệnh nhân BPH dùng dutasteride mỗi ngày 0.5 mg thì trung vị giảm của DHT là 94% ở 1 năm và 93% ở 2 năm, trung vị tăng của lượng testosteron trong huyết thanh là 19% ở cả 1 và 2 năm. Điều này là hệ quả được dự đoán trước của tác dụng ức chế 5 alpha-reductase và không gây ra bất kỳ tác dụng không mong muốn đã biết nào.

Hấp thu

Viên nang mềm gelatin dutasteride được dùng đường uống. Sau khi uống liều đơn 0.5mg, nồng độ đỉnh trong huyết tương của dutasteride xuất hiện sau 1 đến 3 giờ.

Sinh khả dụng tuyệt đối ở người khoảng 60% so với truyền tĩnh mạch trong 2 giờ. Sinh khả dụng của dutasteride không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Phân bố

Số liệu dược động học sau khi uống liều đơn và liều nhắc lại cho thấy dutasteride có thể tích phân bố lớn (300 đến 500L). Dutasteride liên kết cao với protein huyếttương (>99.5%).

Sau khi uống liều hàng ngày, nồng độ dutasteride trong huyết thanh đạt được 65% nồng độ ổn định sau 1 tháng và khoảng 90% sau 3 tháng. Nồng độ ổn định trong huyết thanh (Css) khoảng 40 nanogram/mL đạt được sau 6 tháng dùng thuốc với liều 0.5mg một lần mỗi ngày. Tương tự như trong huyết thanh, nồng độ dutasteride trong tinh dịch đạt được trạng thái ổn định sau 6 tháng. Sau 52 tuần điều trị, nồng độ dutasteride trong tinh dịch trung bình là 3.4 nanogram/mL (0.4 đến 14 nanogram/mL). Dutasteride từ huyết thanh đi vào tinh dịch trung bình là 11.5%.

Biến đổi sinh học

In vitro, dutasteride được chuyển hóa bởi isoenzym CYP3A4 của cytochrom P450 ở người thành 2 chất chuyển hóa phụ dạng monohydroxylate, nhưng không bị chuyển hóa bởi CYP1A2, CY2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 hay CYP2D6.

Trong huyết thanh người, sau những liều để đạt được sự ổn định, đánh giá bằng phương pháp khối phổ đã phát hiện được dutasteride dưới dạng không biến đổi, 3 chất chuyển hóa chính (4′-hydroxydutasteride, 1,2- dihydrodutasteride và 6-hydroxydutasteride) và 2 chất chuyển hóa phụ (6,4′- dihydroxydutasteride và 15-hydroxydutasteride). Cũng phát hiện được 5 chất chuyển hóa của dutasteride trong huyết thanh người ở huyết thanh chuột cống, tuy nhiên vẫn chưa biết hóa học lập thể của nhóm hydroxyl gắn tại vị trí 6 và 15 trong chất chuyển hóa ở người và chuột cống.

Thải trừ

Dutasteride được chuyển hóa rộng rãi. Sau khi uống dutasteride 0.5 mg/ngày để đạt được nồng độ ổn định ở người, 1.0% đến 15.4% (trung bình 5.4%) liều uống được bài tiết vào phân dưới dạng dutasteride. Phần còn lại của liều được bài tiết vào phân dưới dạng 4 chất chuyển hóa chính với tỷ lệ là 39%, 21%, 7% và 7% đối với mỗi chất liên quan đến thuốc và 6 chất chuyển hóa phụ (dưới 5% mỗi chất).

Chỉ một lượng rất nhỏ dutasteride không đổi (dưới 0.1 % liều dùng) được tìm thấy trong nước tiểu người.

Với nồng độ điều trị, thời gian bán thải sau cùng của dutasteride là 3 đến 5 tuần.

Vẫn xác định được nồng độ dutasteride trong huyết thanh (lớn hơn 0.1 ng/mL) đến tận 4 – 6 tháng sau khi ngừng điều trị.

Tuyến tính/không tuyến tính

Dược động học của dutasteride có thề được mô tả như là quá trình hấp thu bậc 1 và hai đường thải trừ song song, một đường bão hòa (phụ thuộc nồng độ) và một không bão hòa (không phụ thuộc vào nồng độ).

Với nồng độ thấp trong huyết thanh (dưới 3 nanogram/mL), dutasteride nhanh chóng được thải trừ bằng cả đường phụ thuộc nồng độ và không phụ thuộc nồng độ. Những liều đơn 5mg hay thấp hơn cho thấy bằng chứng thải trừ nhanh và thời gian bán thải ngắn từ 3 đến 9 ngày. Với nồng độ trong huyết thanh cao hơn 3 nanogram/mL, dutasteride được thải trừ chậm (0.35 đến 0.58 L/giờ) chủ yếu bằng thải trừ tuyến tính, không bão hòa với thời gian bán thải sau cùng 3 đến 5 tuần, ở nồng độ điều trị, sau khi dùng liều nhắc lại 0.5 mg/ngày, thanh thải chậm hơn chiếm ưu thế và thanh thải toàn thân là tuyến tính và không phụ thuộc nồng độ.

Người cao tuổi

Dược động học và dược lực học của dutasteride đã được đánh giá trên 36 người đàn ông khỏe mạnh ở độ tuổi từ 24 đến 87 sử dụng đơn liều 5mg dutasteride. Phơi nhiễm của dutasteride, thể hiện bằng AUC và C_max, không khác biệt có ý nghĩa thống kê khi so sánh giữa các nhóm tuổi. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời gian bán thải ở nhóm người 50 đến 69 tuổi so với nhóm người trên 70 tuổi, là độ tuổi thường gặp BPH. Không quan sát thấy khác biệt về hiệu quả của thuốc khi đo lường bởi sự giảm DHT giữa các nhóm tuổi. Kết quả cho thấy không cần điều chỉnh liêu dutasteride theo tuổi.

Suy thận

Chưa nghiên cứu ảnh hưởng của suy thận đến dược động học của dutasteride. Tuy nhiên, đã phát hiện thấy dưới 0.1% liều uống 0.5mg dutasteride ở trạng thái ổn định trong nước tiểu người, do đó không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Suy gan

Chưa nghiên cứu ảnh hưởng của suy gan đến dược động học của dutasteride.

Viên nang mềm, thuôn dài, màu vàng đục, được khắc chữ GX CE2.

Liệu pháp đơn trị liệu AVODART đối với BPH

Dutasteride 0.5 mg/ngày hoặc giả dược đã được đánh giá trên 4325 bệnh nhân nam bị phì đại tuyến tiền liệt (thể tích lớn hơn 30cc) trong ba nghiên cứu mù đôi có đối chứng với giả dược, đa trung tâm kéo dài 2 năm về hiệu quả ban đầu.

Trên nam giới bị BPH, AVODART điều trị và ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh bằng cách làm giảm cả hai nguy cơ là bí tiểu cấp tính (AUR-Acute Urinary Retention) và nhu cầu can thiệp bằng phẫu thuật (Si-Surgical intervention) và bằng cách cải thiện có ý nghĩa thống kê các triệu chứng đường niệu dưới (LUTS-Lower Urinary Tract Syptoms), lưu lượng nước tiểu tối đa (Qmax) và thể tích tuyến tiền liệt so với giả dược. Những cải thiện về LUTS, Qmax và thể tích tuyến tiền liệt đã được ghi nhận trong suốt 24 tháng, và LUTS và Qmax vẫn tiếp tục được cải thiện trong 2 năm tiếp theo trong các nghiên cứu mở nhãn mở rộng. Ngoài ra, sự giảm thể tích tuyến tiền liệt cũng được duy trì liên tục trong hơn 2 năm trong các nghiên cứu mở nhãn mở rộng.

Liệu pháp phối hợp AVODART và tamsulosỉn đối vói BPH

AVODART 0.5 mg/ngày, tamsulosin 0.4 mg/ngày hoặc kết hợp của AVODART 0.5mg với tamsulosin 0.4mg được đánh giá trên 4844 đối tượng nghiên cứu nam giới bị phì đại tuyến tiền liệt (thể tích lớn hơn hoặc bằng 30cc) trong một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, nhóm song song kéo dài hơn 4 năm. Tiêu chí chính về hiệu quả tại thời điểm sau 2 năm điều trị là mức độ cải thiện so với ban đầu trong thang điểm triệu chứng tuyến tiền liệt quốc tế (IPSS-International Prostate Symptom Score).

Sau 2 năm điều trị, liệu pháp phối hợp đã cho thấy sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh có ý nghĩa thống kê so với ban đầu trong thang điểm triệu chứng là -6.2 đơn vị. Mức cải thiện trung bình đã được hiệu chỉnh của thang điểm triệu chứng được quan sát trên từng trị liệu là -4.9 đơn vị với AVODART và -4.3 đơn vị với tamsulosin. Mức độ cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh của lưu lượng nước tiểu so với ban đầu là 2.4 ml/giây với liệu pháp phối hợp, 1.9 ml/giây với AVODART và 0.9 ml/giây với tamsulosin. Mức độ cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh của các chỉ số ảnh hưởng BPH so với ban đầu là -2,1 với liệu pháp phối hợp, -1.7 với AVODART và -1.5 với tamsulosin.

Sự giảm thể tích tuyến tiến liệt toàn bộ và thể tích vùng chuyển tiếp sau 2 năm điều trị bằng liệu pháp phối hợp là có ý nghĩa thống kê so với đơn trị liệu tamsulosin.

Tiêu chí hiệu quả chính tại thời điểm sau 4 năm điều trị là thời gian đến biến cố đầu tiên của bí tiểu cấp tính (AUR) hoặc phẫu thuật liên quan đến BPH. Sau 4 năm điều trị, liệu pháp phối hợp làm giảm đáng kề có ý nghĩa thống kê nguy cơ bí tiểu cấp tính (AUR) hoặc phẫu thuật liên quan đến BPH (giảm 65.8% nguy cơ, p<0.001 [95% Cl 54.7% đến 74.1 %]) so với đơn trị liệu tamsulosin. Tỉ lệ mắc bí tiểu cấp tính hoặc phẫu thuật liên quan đến BPH ở năm thứ 4 là 4.2% đối với liệu pháp phối hợp và 11.9% đối với tamsulosin (p<0.001). So với AVODART đơn trị liệu, liệu pháp phối hợp làm giảm nguy cơ bí tiểu cấp tính (AUR) hoặc phẫu thuật liên quan đến BPH khoảng 19.6%; sự khác biệt giữa các nhóm điều trị không đáng kể (p=0.18 [95% Cl -10.9% đến 41.7%]). Tỉ lệ mắc bí tiểu cấp tính hoặc phẫu thuật liên quan đến BPH ở năm thứ 4 là 4.2% đối với liệu pháp phối hộp và 5.2% đối với AVODART.

Sự tiến triền trên lâm sàng được định nghĩa là một tổ hợp các triệu chứng xấu đi, (IPSS), và các biến cố liên quan đến BPH của bí tiểu cấp tính, tiểu không tự chủ, nhiễm khuẩn niệu (UTI), và suy thận. Sau 4 năm, liệu pháp phối hợp có liên quan đến tốc độ chậm tiến triển trên lâm sàng đáng kể có ý nghĩa thống kê so với tamsulosin (p<0.001; 4.1 % giảm nguy cơ [95% Cl: 33.6% đến 53.0%]). Tốc độ tiến triển trên lâm sàng đối với liệu pháp phối hợp, tamsulosin, và AVODART lần lượt là 12.,6%; 21.5% và 17.8%. Sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh có ý nghĩa thống kê trong thang điểm triệu chứng (IPSS) so với ban đầu được duy trì từ năm 2 đến năm 4. Tại thời điểm 4 năm, sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh trong thang điểm triệu chứng là -6.3 đơn vị đối với liệu pháp phối hợp, -5.3 đơn vị đối với AVODART đơn trị liệu và -3.8 đơn vị đối với tamsulosin đơn trị liệu.

Sau 4 năm điều trị, sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh trong lưu lượng nước tiểu (Qmax) so với ban đẩu là 2.4 ml/giây đối với liệu pháp phối hợp, 2.0 ml/giây đối với AVODART đơn trị liệu và 0.7 ml/giây đối với tamsulosin đơn trị liệu. Cứ mỗi 6 tháng đánh giá một lần, từ tháng thứ 6 đến tháng thứ 48 thì liệu pháp phối hợp cho sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh trong Qmax so với ban đầu lớn hơn đáng kể có ý nghĩa thống kê (p<0.001) so với tamsulosin. So với AVODART thì khi dùng liệu pháp phối hợp, sự cải thiện trung binh đã hiệu chỉnh trong Qmax so với ban đầu không khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0.050 ỏ tháng thứ 48).Đối với sự cải thiện các thông số về sức khỏe Bll và Tình trạng sức khỏe liên quan đến BPH tại 4 năm, liệu pháp phối hợp tốt hơn đáng kể (p<0.001) so với tamsulosin đơn trị liệu và AVODART đơn trị liệu. Sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh trong BH so với ban đầu là -2.2 đơn vị đối với liệu pháp phối hợp, -1.8 đơn vị đối với AVODART và -1.2 đơn vị đối với tamsulosin. Sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh trong Tình trạng sức khỏe liên quan đến BPH so với ban đầu là -1.5 đơn vị đối với liệu pháp phối hợp, -1.3 đơn vị đối với AVODART và -1,1 đơn vị đối với tamsulosin.

Đối với thể tích tuyến tiền liệt toàn bộ và thể tích vùng chuyển tiếp sau 4 năm điểu trị, liệu pháp phối hợp làm giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê so với tamsulosin đơn trị liệu.

Suy tim

Trong một nghiên cứu kéo dài 4 năm so sánh AVODART dùng đồng thời với tamsulosin và dutasteride đơn trị liệu hoặc tamsulosin đơn trị liệu ở nam giới bị tăng sản lành tính tuyến tiền liệt (nghiên cứu CombAT), tỉ lệ mắc suy tim ở nhóm dùng liệu pháp phối hợp (14/1610, 0.9%) cao hơn cả hai nhóm dùng đơn trị liệu: AVODART, 4/1623 (0.2%) và tamsulosin, 10/1611 (0.6%). Ước tính nguy cơ tương đối đối với thời gian đến khi có biến cố suy tim đầu tiên là 3,57 [95% Cl 1.17; 10.8] đối với liệu pháp phối hợp so với đơn trị liệu AVODART và 1,36 [95% Cl 0.61; 3,07] so với đơn trị liệu tamsulosin. Không thiết lập được mối liên quan nhân quả giữa AVODART (dùng đơn độc hay phối hợp với chất chẹn alpha) và suy tim.

Trong một nghiên cứu kéo dài 4 năm SO sánh giả dược và AVODART ở 8231 nam giới tuổi từ 50 đến 75 với kết quả sinh thiết ung thư tuyến tiền liệt âm tính trước đó và PSA ban đầu trong khoảng 2.5 ng/mL và 10.0 ng/mL (nghiên cứu REDUCE), tỉ lệ mắc suy tim cao hơn ở những đối tượng dùng AVODART (30/4105; 0.7%) so với giả dược (16/4126; 0.4%) đối với ước tính nguy cơ tương đối cho thời điểm của biến cố suy tim đầu tiên 1.91 [95% Cl 1.04; 3.50]. Trong một phân tích post-hoc sử dụng thuốc chẹn alpha đổng thời, tỉ lệ mắc suy tim cao hơn ở những đối tượng dùng AVODART và thuốc chẹn alpha đồng thời (12/1152 ; 1.0%) so với những đối tượng không dùng AVODART và thuốc chẹn alpha đổng thời: AVODART và không dùng thuốc chẹn alpha (18/2953; 0.6%), giả dược và thuốc chẹn alpha (1/1399; < 0.1 %), giả dược và không dùng thuốc chẹn alpha (15/2727; 0.6%). vẫn chưa thiết lập được mối liên hệ nhân quả nào giữa AVODART (đơn trị liệu hay phối hợp với thuốc chẹn alpha) và suy tim.

Ung thư tuyến tiên liệt và khối u cấp độ cao (high grade tumor)

Trong một nghiên cứu kéo dài 4 năm so sánh giả dược và AVODART ở 8231 nam giới tuổi từ 50 đến 75, với kết quả sinh thiết ung thư tuyến tiền liệt âm tính trước đó và PSA ban đầu trong khoảng 2.5 ng/mL và 10.0 ng/ML (nghiên cứu REDUCE), 6706 đối tượng có sẵn dữ liệu sinh thiết tuyến tiền liệt bằng kim cho phân tích xác định điểm Gleason. Có 1517 đối tượng được chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt trong nghiên cứu. Phần lớn ung thư tuyến tiền liệt phát hiện bằng sinh thiết ở cả 2 nhóm được chẩn đoán là mức độ thấp (Gleason 5 – 6). Không có khác biệt trong tỉ lệ mắc ung thư có Gleason 7 – 10 (p=0.81).

Tỉ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt có Gleason 8 – 10 cao hơn ở nhóm dùng AVODART (n=29; 0.9%) so với nhóm dùng giả dược (n=19; 0.6%) (p=0.15). Trong năm 1 – 2, số đối tượng bị ung thư Gleason 8 – 10 ở nhóm dùng AVODART (n=17; 0.5%) là tương tự ở nhóm dùng giả dược (n=18; 0.5%). Trong năm 3 – 4, số đối tượng được chẩn đoán ung thư Gleason 8 – 10 ở nhóm dùng AVODART (n=12; 0.5%) nhiều hơn so với nhóm dùng giả dược (n=1; <0.1%) (p=0.0035). Không có sẵn dữ liệu về hiệu quả của AVODART tiếp theo sau 4 năm ở nam giới có nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt. Tỉ lệ phần trăm đối tượng được chẩn đoán ung thư Gleason 8 – 10 là nhất quán trong khoảng thời gian nghiên cứu (năm 1 – 2 và năm 3 – 4) ở nhóm dùng AVODART (0.5% ở mỗi khoảng thời gian), trong khi ở nhóm dùng giả dược, tỉ lệ phần trăm đối tượng được chẩn đoán ung thư Gleason 8 – 10 là thấp hơn trong năm 3 – 4 (<0.1%) so với 0.5% ở năm 1 – 2). Trong một nghiên cứu BPH kéo dài 4 năm (CombAT) không có sinh thiết bắt buộc theo đề cương và tất cả chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt đều dựa trên sinh thiết để tìm nguyên nhân, tỉ lệ ung thư có Gleason 8 – 10 là (n=8; 0.5%) đối với AVODART, (n=11; 0.7%) đối với tamsulosin và (n=5; 0.3%) đối với liệu pháp phối hợp.

Ảnh hưởng lên kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiên liệt (PSA) và phát hiện ung thư tuyến tíền liệt

Trong một nghiên cứu 4 năm so sánh giả dược và dutasteride ở 8231 nam giới tuổi từ 50 đến 75, với kết quả sinh thiết ung thư tuyến tiền liệt âm tính trước đó và PSA ban đầu trong khoảng 2.5 ng/mL và 10.0 ng/mL (nghiên cứu REDUCE), điều trị với AVODART làm giảm PSA huyết thanh trung bình khoảng 50%sa 6 tháng với biến thiên lớn (độ lệch chuẩn 30%) giữa các bệnh nhân. Sự giảm PSA quan sát thấy tại thời điểm 6 tháng là tương tự ở nam giới có hoặc không phát triển ung thư tuyến tiền liệt phát hiện được bằng sinh thiết trong suốt nghiên cứu.

Tỉ lệ mắc ung thư vú

Trong các nghiên cứu lâm sàng đơn trị liệu BPH, cho 3374 bệnh nhân-năm tiếp xúc với AVODART, có 2 trường hợp bị ung thư vú được báo cáo trong nhóm bệnh nhân điều trị với AVODART, 1 trường hợp sau 10 tuần, 1 trường hợp sau 11 tháng điều trị và có 1 trường hợp ở bệnh nhân dùng giả dược. Trong các nghiên cứu lâm sàng tiếp theo đối với BPH và 8231 nam giới tuổi từ 50 đến 75, với kết quả sinh thiết ung thư tuyến tiền liệt âm tính trước đó và PSA ban đầu trong khoảng 2.5 ng/mL và 10.0 ng/mL, cho 17489 bệnh nhân-năm tiếp xúc với AVODART và 5027 bệnh nhân-năm tiếp xúc với liệu pháp phối hợp AVODART và tamsulosin, không có thêm trường hợp nào trong cả 2 nhóm điều trị. Vẫn chưa biết mối liên hệ giữa sử dụng lâu dài dutasteride và ung thư vú ở nam.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Đã quan sát thấy các tác dụng không đặc hiệu, có hồi phục trên hệ thần kinh khi dùng thuốc ở liều vượt xa liều dùng trên lâm sàng trên chuột (gấp 425 lần) và trên chó (gấp 315 lần). Những phát hiện về độc tính khác cũng phù hợp với những nghiên cứu dược học về chất ức chế 5 alpha-reductase. Độc tính này bao gổm ảnh hưởng đến cơ quan sinh sản phụ ở chuột và chó đực và giảm có hồi phục khả năng sinh sản ở chuột đực. Những độc tính này được xem như không có liên quan đến lâm sàng do không ảnh hưởng đến sự phát triển, nồng độ và di chuyển của tinh dịch. Đã thấy hiện tượng nữ hóa cơ quan sinh dục ngoài ở bào thai đực ở chuột và thỏ cái dùng dutasteride đường uống. Tuy nhiên, không thấy có độc tính trên mẹ và bào thai khi tiêm tĩnh mạch dutasteride ở khỉ Rhesus mang thai với liều tới 2010 nanogram/con/ngày trong suốt quá trình phát triền phôi bào thai. Liều này tương đương ít nhất 186 lần (nanogram/kg cân nặng cơ bản) liều hàng ngày có khả năng đạt tối đa ở phụ nữ 50 kg khi tiếp xúc với 5mL tinh dịch (với giả thiết hấp thụ 100%) từ đàn ông đang trị liệu bằng dutasteride.

Dutasteride không gây độc tính gen theo như thử nghiệm về biến đổi gen trên diện rộng Trong thử nghiệm trên chuột về khả năng gây ung thư, có sự tăng u tế bào kẽ lành tính ở tinh hoàn khi dùng liều cao (gấp 158 lần liều dùng trên lâm sàng). Tuy nhiên, cơ chế nội tiết được xem là nguyên nhân gây ra tăng sản và u tuyến tế bào kẽ ở chuột lại không liên quan ở người. Không thấy có ảnh hưởng trên u bướu trên lâm sàng trong các nghiên cứu trên chuột về khả năng gây ung thư.